Módulos ejercicios generales

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Información de interés​

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​Bull-Larsen S, Mohajeri MH. La influencia potencial del microbioma bacteriano en el desarrollo y la progresión del TDAH. Nutrients. 17 de noviembre de 2019;11(11):2805.

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​​Las investigaciones más recientes acumulan información asombrosa sobre la correlación entre el eje microbiota-intestino-cerebro y los trastornos del neurodesarrollo.

 

Esta revisión tiene como objetivo esclarecer la posible influencia del microbioma en el desarrollo del trastorno del neurodesarrollo más prevalente: el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Dado que la etiología y la fisiopatología del TDAH aún no están claras, encontrar biomarcadores viables y tratamientos eficaces sigue siendo un desafío.

 

Existen factores que se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar TDAH, influyendo simultáneamente en la composición microbiana.

 

El efecto de una composición microbiana diferente en las concentraciones de neurotransmisores importantes en la fisiopatología del TDAH. Además,  existen otros factores que se correlacionan con una alta prevalencia de TDAH, afectando simultáneamente al microbioma intestinal, como las cesáreas de emergencia y el parto prematuro, ya que las primeras conducen a una disminución de la diversidad microbiana intestinal y los segundos provocan una reducción de los niveles de Lactobacillus neuroprotectores.

 

Asimismo, se evalúan la influencia de factores nutricionales como la lactancia materna, la ingesta de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) en el microbioma del huésped y el desarrollo del TDAH. Finalmente, analizamos la posible importancia de Bifidobacterium como biomarcador del TDAH, la relevancia de prevenir el parto prematuro como profilaxis y la nutrición como posible medida terapéutica contra el TDAH.

 

Se ha evidenciado que las tres vías de comunicación entre el microbioma, el intestino y el SNC podrían desempeñar un papel importante en la fisiopatología del TDAH. La comunicación neuronal a través del eje HPA muestra anomalías en pacientes con TDAH. Además, diversos estudios han detectado que los microbios influyen en la función de la microglía proinflamatoria, un hallazgo clave, dado que la neuroinflamación es frecuente en pacientes con TDAH

 

 

Estrés oxidativo, productos finales de glicación avanzada (AGEs) y neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer: una perspectiva metabólica. Virginia Boccardi, Francesca Mancinetti y Patrizia Mecocci. Antioxidantes 2025 , 14 (9), 1044.

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Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (EA), están estrechamente relacionadas con el estrés oxidativo y los productos finales de glicación avanzada (AGE), dos procesos interrelacionados que exacerban el daño neuronal a través de la disfunción mitocondrial, la agregación de proteínas y la inflamación crónica.

 

Esta revisión narrativa explora la interacción metabólica entre las especies reactivas de oxígeno (ERO) y los AGE, centrándose en el eje de señalización AGE-RAGE (receptor de productos finales de glicación avanzada) como factor clave en la neurodegeneración. La evidencia de estudios preclínicos y clínicos resalta su papel combinado en la progresión de la enfermedad y subraya posibles dianas terapéuticas.

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Los AGE son un grupo heterogéneo de compuestos estables e irreversibles formados a través de la reacción de Maillard no enzimática entre azúcares reductores y grupos amino de proteínas, lípidos o ácidos nucleicos.

 

La reacción de Maillard, particularmente durante el procesamiento térmico, produce los productos finales responsables de los sabores, aromas y cualidades sabrosas de los alimentos ricos en azúcares y proteínas. La dieta occidental en evolución ha aumentado notablemente la ingesta de alimentos ultraprocesados ​​(UPF), a menudo mejorados con aditivos que, al calentarse, promueven la formación de AGE. Estos patrones dietéticos se caracterizan por altos niveles de azúcares y grasas, el uso generalizado de suplementos proteicos y el comportamiento sedentario, todo lo cual se ha relacionado con un mayor riesgo de enfermedades no transmisibles.

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Los AGE y el estrés oxidativo existen en un ciclo de refuerzo mutuo. Las condiciones oxidativas aceleran la formación de AGE, mientras que los propios AGE aumentan la producción de ROS a través de la activación de RAGE.

 

Las concentraciones elevadas de AGE, junto con una mayor expresión de su receptor primario, RAGE, dentro de los tejidos, pueden desencadenar e intensificar varios procesos patológicos. Esto ocurre a través de la regulación positiva de la transcripción genética vinculada a citocinas proinflamatorias y moléculas de señalización, lo que finalmente conduce a una síntesis de proteínas desregulada y respuestas inflamatorias sostenidas.

 

RAGE se expresa en neuronas, microglía, astrocitos y células endoteliales. Su activación desencadena cascadas de señalización intracelular, incluyendo la activación de la NADPH oxidasa, la generación de ROS mitocondriales y la translocación de NF-κB, culminando en un estado proinflamatorio y prooxidativo crónico. Este mecanismo de retroalimentación positiva contribuye al desequilibrio redox sostenido, la activación glial y la apoptosis neuronal, todos los cuales se observan en el cerebro de Alzheimer.

 

Además, los AGE pueden modificar proteínas críticas como Aβ y tau, aumentando su agregación y neurotoxicidad. La tau modificada por AGE muestra una mayor resistencia a la degradación y una mayor propensión al plegamiento incorrecto y la formación de fibrillas, promoviendo la formación de ovillos neurofibrilares.

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La interacción AGE–RAGE actúa como un nodo central que vincula el estrés oxidativo y la inflamación en la EA . Específicamente, el eje AGE–RAGE contribuye al aumento del procesamiento amiloidogénico de APP, la hiperfosforilación de Tau, la disfunción mitocondrial, el deterioro autofágico y la lesión cerebrovascular, y el compromiso de la barrera hematoencefálica (BHE). Específicamente, la unión de AGE a RAGE aumenta la actividad de la β-secretasa (BACE1), lo que conduce a una mayor producción de amiloide-β (Aβ).

 

Simultáneamente, la disfunción de la fagocitosis microglial mediada por RAGE perjudica la eliminación de Aβ, lo que favorece la acumulación de placa extracelular.

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​Además, la señalización AGE-RAGE altera la dinámica y la bioenergética mitocondrial, lo que conduce a una producción elevada de ROS.

 

Nuevamente, el flujo autofágico es un mecanismo crucial para degradar proteínas mal plegadas y orgánulos dañados. La inhibición de la autofagia, observada tanto en modelos animales como en tejido cerebral post mortem de EA, conduce a la acumulación intracelular de amiloide-β y tau hiperfosforilada, amplificando así la toxicidad sináptica y el daño neuronal.

 

La disfunción de los lisosomas y autofagosomas reduce la capacidad neuronal para mantener la homeostasis proteica (proteostasis) y eliminar mitocondrias dañadas, lo que resulta en un mayor estrés oxidativo y producción de ROS .

 

Esto crea un círculo vicioso en el que la autofagia defectuosa alimenta la neurodegeneración, lo que hace que la activación dirigida de las vías autofágicas sea un enfoque terapéutico potencial en la EA.

 

La expresión de RAGE en las células endoteliales media la inflamación vascular y promueve la adhesión y transmigración de leucocitos. Esta actividad, junto con la activación de la metaloproteinasa de matriz, facilita la ruptura de la BBB, lo que exacerba la neuroinflamación y facilita la infiltración de células inmunes periféricas en el SNC .

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Se analizan estrategias como los antioxidantes dirigidos a las mitocondrias, los inhibidores de AGE, los antagonistas de RAGE y las intervenciones metabólicas, junto con las futuras líneas de investigación para el desarrollo de biomarcadores y tratamientos personalizados.

 

Esta revisión integra los conocimientos moleculares actuales en un modelo metabólico-inflamatorio unificado de la EA, destacando las oportunidades terapéuticas traslacionales.

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Inhibidores de la formación de AGE y de los interruptores de enlace cruzado de AGE

La formación de AGE puede ser atenuada por agentes que interfieren con las etapas tempranas de la reacción de Maillard o que eliminan los intermedios de carbonilo reactivos.

 

La piridoxamina, una forma de vitamina B6, actúa como un eliminador de carbonilo y quelante de metales, mostrando resultados prometedores en modelos diabéticos y nefropáticos.

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Mejora de la desintoxicación y la liquidación de AGE

 

El cuerpo humano posee sistemas de desintoxicación endógenos para intermedios de AGE, en particular la ruta de la glioxalasa, que degrada los dicarbonilos reactivos tales como el metilglioxal. Con respecto a la activación de la glioxalasa-1 (GLO1), se ha demostrado que la regulación positiva experimental de GLO1 en modelos animales reduce la acumulación de AGE, el estrés oxidativo y mejora los resultados cognitivos.

 

Los agentes que potencian la actividad de GLO1 (por ejemplo, sulforafano, resveratrol) están bajo investigación por su potencial neuroprotector.

 

El glutatión, un antioxidante intracelular clave, apoya indirectamente la desintoxicación de AGE al reducir el estrés de dicarbonilo. El agotamiento de la GSH se ha documentado en los cerebros con EA, lo que sugiere que la reposición de GSH (a través de precursores como la N-acetilcisteína o las intervenciones dietéticas) podría modular la carga de AGE y el equilibrio redox.

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Intervenciones nutricionales y de estilo de vida

Los AGEs dietéticos, derivados de la cocción a alta temperatura (alimentos a la parrilla, fritos y tostados), contribuyen significativamente a la carga sistémica de AGE.

 

Los estudios clínicos y observacionales sugieren que las dietas bajas en edad, ricas en verduras crudas o al vapor, granos integrales y alimentos de bajo índice glucémico, pueden reducir los AGE circulantes y mejorar los marcadores de inflamación y cognición en adultos mayores.

 

Los polifenoles, tales como la curcumina, la quercetina y el resveratrol, exhiben una actividad dual como antioxidantes e inhibidores de la glicación. Estos compuestos atenúan la formación de AGE, modulan la expresión de RAGE y suprimen la señalización inflamatoria aguas abajo. Aunque su biodisponibilidad y farmacocinética siguen siendo un desafío, las formulaciones con absorción mejorada (por ejemplo, curcumina liposómica) están bajo investigación.

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El ejercicio físico, al mejorar la función mitocondrial, la sensibilidad a la insulina y la capacidad antioxidante, también puede reducir la acumulación de AGE indirectamente, destacando la importancia de las intervenciones de estilo de vida multimodal para modular el eje AGE-RAGE en EA.

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​Bull-Larsen S, Mohajeri MH. La influencia potencial del microbioma bacteriano en el desarrollo y la progresión del TDAH. Nutrients. 17 de noviembre de 2019;11(11):2805.

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​​Las investigaciones más recientes acumulan información asombrosa sobre la correlación entre el eje microbiota-intestino-cerebro y los trastornos del neurodesarrollo.

 

Esta revisión tiene como objetivo esclarecer la posible influencia del microbioma en el desarrollo del trastorno del neurodesarrollo más prevalente: el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Dado que la etiología y la fisiopatología del TDAH aún no están claras, encontrar biomarcadores viables y tratamientos eficaces sigue siendo un desafío.

 

Existen factores que se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar TDAH, influyendo simultáneamente en la composición microbiana.

 

El efecto de una composición microbiana diferente en las concentraciones de neurotransmisores importantes en la fisiopatología del TDAH. Además,  existen otros factores que se correlacionan con una alta prevalencia de TDAH, afectando simultáneamente al microbioma intestinal, como las cesáreas de emergencia y el parto prematuro, ya que las primeras conducen a una disminución de la diversidad microbiana intestinal y los segundos provocan una reducción de los niveles de Lactobacillus neuroprotectores.

 

Asimismo, se evalúan la influencia de factores nutricionales como la lactancia materna, la ingesta de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) en el microbioma del huésped y el desarrollo del TDAH. Finalmente, analizamos la posible importancia de Bifidobacterium como biomarcador del TDAH, la relevancia de prevenir el parto prematuro como profilaxis y la nutrición como posible medida terapéutica contra el TDAH.

 

Se ha evidenciado que las tres vías de comunicación entre el microbioma, el intestino y el SNC podrían desempeñar un papel importante en la fisiopatología del TDAH. La comunicación neuronal a través del eje HPA muestra anomalías en pacientes con TDAH. Además, diversos estudios han detectado que los microbios influyen en la función de la microglía proinflamatoria, un hallazgo clave, dado que la neuroinflamación es frecuente en pacientes con TDAH

 

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Negrao BL, Bipath P., Van Der Westhuizen D., Viljoen M. Correlatos autonómicos en reposo y durante la atención evocada en niños con trastorno por déficit de atención con hiperactividad y efectos del metilfenidato. Neuropsychobiology. 2011;63:82–91. 

 

El sistema nervioso entérico se comunica con el cerebro principalmente a través del nervio vago parasimpático [ 51 ] y parcialmente a través de la vía simpática de la médula espinal .

 

Además, el nervio vago consta predominantemente de fibras nerviosas aferentes con una proporción de 9:1 a fibras eferentes .

 

Aunque no se puede llegar a una conclusión definitiva, varios estudios han demostrado que el sistema nervioso autónomo de los pacientes con TDAH muestra alteraciones. En este estudio se evaluó a 19 niños con TDAH y  mostró que los pacientes tenían un sistema nervioso parasimpático hipoactivo y un sistema nervioso simpático hiperactivo. En otro estudio Musser comparó a 32 pacientes con TDAH con 34 controles sanos registró sistemas nerviosos parasimpáticos hipoactivados, mientras que la parte simpática no mostró ninguna diferencia entre los grupos , pero al fin y al cabo un predominio simpático secundario.

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Musser ED, Backs RW, Schmitt CF, Ablow JC, Measelle JR, Nigg JT Regulación emocional a través del sistema nervioso autónomo en niños con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) J. Abnorm. Child. Psychol. 2011;39:841–852. doi: 10.1007/s10802-011-9499-1

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Evangelisti M., De Rossi P., Rabasco J., Donfrancesco R., Lionetto L., Capi M., Sani G., Simmaco M., Nicoletti F., Villa MP. Cambios en los niveles séricos de metabolitos de kynurenina en pacientes pediátricos con TDAH. Eur. Child. Adolesc. Psychiatry. 2017;26:1433–1441.

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 Vía de la quinurenina en TDAH

Aunque el triptófano es el aminoácido clave para la producción de 5-HT, el 90% del triptófano se cataboliza mediante la vía de la quinurenina [ 84 ]. Este proceso produce nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) mediante la estimulación de metabolitos inflamatorios y glucocorticoides.

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Los productos intermedios, como la quinurenina, el ácido quinurénico (KA), el ácido xanturénico (XA) y el ácido quilonoico (QA), pueden influir en el sistema inmunitario y la neurotransmisión .

 

Los tres primeros metabolitos tienen propiedades antiinflamatorias, ya que el KA inhibe los canales iónicos activados por NMDA , y el XA interfiere con la neurotransmisión glutamatérgica . Además, estos productos disminuyen la cantidad de IFN gamma proinflamatorio en comparación con la IL-10 antiinflamatoria .

 

Por el contrario, el QA estimula las células microgliales y aumenta la proporción de IFN gamma/IL-10 , lo que resulta en efectos proinflamatorios . Aunque el KA muestra propiedades neuroprotectoras, estudios en humanos y animales muestran que los niveles altos de KA se asocian con anomalías cognitivas, como problemas de atención y memoria típicamente asociados con enfermedades psiquiátricas .

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Evangelisti evaluó a niños con TDAH, que exhibió niveles más bajos de KA y XA . Sin embargo, estos investigadores registraron niveles más altos de triptófano en sujetos con TDAH . Estos datos sugieren una asociación entre los niveles bajos de KA y XA en el TDAH, pero como todavía hay muy pocos estudios sobre este tema, es difícil deducir una conexión definitiva entre el triptófano, sus metabolitos y el TDAH.

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Los distintos pasos de la vía de la quinurenina dependen de coenzimas, como la forma activada de la vitamina B6, el piridoxal 5′-fosfato (PLP).

 

Diferentes estudios muestra  una correlación inversa entre los niveles séricos de vitamina B6 y el TDAH, incluyendo la gravedad de sus síntomas .

 

De manera similar, Aarsland et al. también observaron una disminución de la vitamina B6 en su grupo de pacientes. Otros datos sugieren que el metabolismo de la vitamina B6 desempeña un papel clave en la fisiopatología del TDAH,

 

ya que las enzimas dependientes de la vitamina B6 muestran anomalías graves en el grupo de prueba de TDAH.

 

Por lo tanto, los niveles más bajos de metabolitos intermedios podrían estar relacionados con una deficiencia del sustrato enzimático.

 

Estos datos respaldan la importancia de una cobertura óptima de vitamina B6 en pacientes con TDAH. El microbioma podría desempeñar un papel potencialmente importante, ya que las bacterias del intestino grueso producen esta vitamina.

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Landaas ET, Aarsland TI, Ulvik A., Halmøy A., Ueland PM, Haavik J. Niveles de vitaminas en adultos con TDAH. Abierto BJPsych. 2016;2:377–384. doi: 10.1192/bjpo.bp.116.003491. 

Dolina S., Margalit D., Malitsky S., Rabinkov A. Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) como una condición dependiente de la piridoxina: biomarcadores diagnósticos urinarios. Med. Hypotheses. 2014;82:111–116. 

 

Said ZM, Subramanian VS, Vaziri ND, Said HM T1881 Captación de piridoxina por colonocitos: un proceso específico y regulado mediado por transportadores. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008;294:C1192–C1197. 

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