Enfermedad de Parkinson 

 

La enfermedad de Parkinson(EP) es un trastorno neurológico progresivo, causado por degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra del mesencéfalo. El diagnóstico histopatológico se basa en el hallazgo de despigmentación y pérdida neuronal en la sustancia negra, así como la presencia de cuerpos de inclusión intraneuronal conocidos como cuerpos de Lewy que se distribuyen de manera específica.

 

Es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las personas de edad media. Las causas son poco entendidas pero hay evidencia de que existe un componente genético. El papel de la genética en la enfermedad de Parkinson juvenil ha sido establecido, pero en el Parkinson tardío más bien pudiera tener un componente ambiental multifactorial. 

El tratamiento habitual en la  para la EP se centra en la administración de dopamina ,  pero que lamentablemente pierde su eficacia tras  meses o años de tratamiento y puede generar efectos secundarios como discinesia grave. Por ello , siguiendo estudios  examinamos posibles intervenciones terapéuticas  nuevas que puedan ampliar el abanico de actuaciones terapeúticas, basandonos en aspectos menos estudiados de su fisiopatología. Asi, por ejemplo, nos centramos en actruar sobre el eje intestino-cerebro mediante estudio y modificaciones de la microbiota intestinal , así como en el butirato, un ácido graso de cadena corta (SCFA) y los receptores de ácidos grasos.

 

El componente no genético es evidente cuando la enfermedad inicia después de los 50 años, pudiera ser causado por agentes tóxicos,  toxinas ambientales como Aluminio, Plomo, Mercurio, si bien también se consideran otros como los pesticidas y herbicidas. Otros factores son los radicales libres, procesos inflamatorios, infecciosos, inmunes, metabólicos, farmacológicos, farmacodependencia y traumatismos.

Además del tratamiento farmacológico establecido con L-Dopa, agonistas dopaminérgicos, trabajamos diferentes áreas terapeúticas que que influyen en su patogenia y conforman una intervención multifactorial

 

Neurometabolismo

Metabolismo Energético (Ciclo Krebs y Mitocondrial)

Los ácidos orgánicos son intermediarios metabólicos de los procesos bioquímicos de producción de energía, de la desintoxicación, de ruptura de los neurotransmisores, separación de aminoácidos o en la actividad microbiana intestinal.

Aporta información sobre Metabolitos de los oxalatos,  Metabolitos ciclo ácido cítrico, Neurotransmisores , también de ácidos grasos y cetonas. Indicadores nutricionales celulares como Q10, vitamina C, vitamina B12, B6, B5, B2 mediante estudio de metabolitos aunque los niveles plasmáticos sean adecuados, pues puede existir déficits intracelulares no detectados. Indicadores de funcionamiento mitocondrial.

Nutrición ortomolecular 

Vitaminas, oligoelementos y proteínas son  esenciales para el buen funcionamiento celular. Ciertas deficiencias en estos componentes pueden influir en la fisiología de muchas funciones celulares y órganos, entre ellos el cerebro. Podemos tener niveles óptimos de vitaminas y minerales en sangre, pero si tenemos déficits de determinados oligoelementos esenciales por alteraciones de la dieta o malabsorción por alteraciones digestivas, histaminosis o disbiosis intestinal, esas vitaminas y minerales esenciales no están entrando en la células y las neuronas, produciéndose una deficiencia funcional. Mediante estudios especiales de metabolitos en sangre y orina podemos identificar esta situaciones.

Metabolismo tiroides y Cortisol

El metabolismo tiroideo influye en el estado energético y emocional. Resistencia a hormona tiroidea, alteraciones conversión T3, conversión rT3 . Existen deficiencias nutricionales como la falta de Zinc, Selenio, y hierro, que al ser tratadas, el paciente convierte de manera correcta T3. También existen medicamentos que impiden la conversión, y que al ser retirados o  sustituidos permiten que la T3 libre se produzca espontáneamente. El estrés es la respuesta fisiológica normal a estímulos que amenazan o desafían a nuestro organismo. Todos estos procesos están autorregulados de forma muy precisa por ejes hormonales donde interviene  cortisol  y DHEA con un biorritmo circadiano. 

Neurotóxicos y mineralograma

Hoy en día, tenemos en nuestro cuerpo entre 400 y 700 veces más cantidad de metales pesados, radicales libres y toxinas que la generación que vivió hace 40 años. Valoramos elementos tóxicos para el organismo como mercurio, aluminio, plomo etc. Estos elementos dentro del organismo de los humanos puede interferir en el balance esencial de nutrientes y formación de componentes indispensables en el sistema nervioso y metabólico .Los niveles plasmáticos de determinados minerales y oligoelementos no reflejan  la concentración celular real en los tejidos . Mediante estudio en cabello analizamos nivel nutricional celular y tóxico.

Neuroinflamación crónica 

Detrás de diferentes enfermedades y síndromes neurológicos, como alteraciones del neurodesarrollo infantil o enfermedades neurodegenerativos, aparece un estado de neuroinflamación crónica que provoca alteraciones funcionales y pérdida neuronal. Anormalidades en el sistema de respuesta inflamatoria (IRS, por sus siglas en Ingles "Inflamatory Response System" producirian una alteración de las citoquinas proinflamatorias IL6, IINF alfa,TNF, IL2rs, entre otras ,  alteraciones en subpoblaciones linfocitarias, perfiles proteicos en suero, marcadores plasmáticos de inflamación crónica.Existenn estudios que identifican altraciones de la barrera hematoencefálica en la patogenia de Alzheimer, de tal forma que alteraciones inflamatorios crónicas periféricas, extracerrebrales pueden propagarse al cerebro a partir de una barrerra hematoencefálica alterada.

 

Disbiosis e intestino en Parkinson

La absorción de los nutrientes depende de la microflora equilibrada y las condiciones del intestino. En un intestino permeable las paredes están tan inflamadas que permiten el paso de toxinas a la sangre, desequilibrando el sistema inmunológico, metabólico, hormonal y mental. La disbiosis intestinal y desequilibrios de la microbiota favorece la inflamación sistémica y neuroinflamación , así como estados de neuroactivación a través del aumento de permeabilidad intestinal y estimulación del sistema nerviosos entérico aferente. La microbiota de pacientes con Enfermedad de Parkinson aparece diferente a controles dominada por Verrucomicrobia, Mucispirillum, Porphyromonas, Lactobacillus y Parabacteroides. La abundancia de Bacteroides aumentan más en pacientes con subtipo  sin temblor que en pacientes con subtipo de temblor. La abundancia de Bacteroides se correlaciona con la severidad de los síntomas motores definida por los puntajes motores UPDRS parte III. La microbiota alterada se correlaciona también con las concentraciones plasmáticas de citocinas inflamatorias IFNγ y TNFα. Con una correlación entre Bacteroides y el nivel plasmático de TNFα y una correlación entre la abundancia de verrucomicrobia y las concentraciones plasmáticas de IFNγ. Los perfiles alterados de las citocinas plasmáticas asociadas con las alteraciones de la composición del microbioma intestinal sugieren que las respuestas inmunitarias aberrantes pueden contribuir a los procesos inflamatorios en la enfermedad, por lo que es recomendable valorar microflora protectora, inmunomoduladora, mucoprotectora, proteolitica y levaduras, mediante estudio funcional de microbiota intestinal. Estas alteraciones de la microflora intestinal pueden aparecer sin sintomas digestivos, estableciéndose como un foo de inflamación crónica latente

Detoxificación  en Parkinson

El hígado desempeña un papel predominante en el metabolismo, estando implicado en más de 13,000 reacciones. Una de sus funciones principales es la de detoxificación (o neutralización) de productos tóxicos, procedan estos del medio ambiente o sean generados por nuestro organismo.

La detoxificación hepática es el resultado de dos procesos enzimáticos: la fase I y la fase II. Las enzimas de fase I transforman los productos tóxicos en formas intermedias más accesibles para la fase II. Estas formas intermedias son mucho más activas químicamente y, por lo tanto, más tóxicas. En la fase I participan un grupo numeroso de enzimas, que en conjunto se denominan citocromo P450. Un efecto secundario importante de esta fase es la producción de radicales libres. El antioxidante idóneo para neutralizar los radicales libres de la fase I, y que además sirve de plataforma para los procesos enzimáticos de la fase II, es el glutatión. Las enzimas de fase II transforman los productos intermedios mediante diferentes vías, con el objetivo de neutralizarlos o de facilitar su eliminación por orina, heces o sudor. Estas vías son: glucuronidación, sulfatación, conjugación con glutatión, conjugación con glicina, metilación y acetilación. La adecuada actividad de estas vías depende de la disponibilidad de aquellos nutrientes (cofactores) que intervienen en las reacciones enzimáticas de fase II.

Alteraciones de la detoxificación hepática. Una fase I muy activa o rápida genera un incremento de productos tóxicos intermedios y de radicales libres. Asimismo, una fase II lenta da lugar al acúmulo de productos tóxicos intermedios. En consecuencia, el desequilibrio entre las dos fases de la detoxificación hepática ocasiona el acúmulo de toxinas en el organismo, con los consiguientes efectos adversos para la salud. Entre las enfermedades resultado de alteraciones de la detoxificación hepática caben destacar: sensibilidades químicas múltiples, reacciones farmacológicas adversas.

Estrés oxidativo y Parkinson

El estrés oxidativo aparece cuando se altera la homeostasis óxido-reducción intracelular. Este desequilibrio entre prooxidantes y antioxidantes es responsable del envejecimiento prematuro y está involucrado en numerosas enfermedades neurológicas. Los diferentes perfiles de evaluación del estrés oxidativo e inflamación crónica analizan las principales reacciones producidas en nuestro organismo por las especies reactivas de oxígeno (EROs), así como también diversos factores prooxidantes y diferentes mecanismos antioxidantes. 

El mayor factor de riesgo para enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson (EP),  y la parálisis supranuclear progresiva (PSP) es el envejecimiento. Dos procesos que han sido implicados en el envejecimiento son el daño oxidativo inducido por radicales libres y la disfunción mitocondrial. Se ha sugerido que un deterioro progresivo de la función mitocondrial y / o un aumento del daño oxidativo desempeñan papeles críticos en la patogénesis de estas enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, la disminución de la actividad del complejo I, el aumento del daño oxidativo y las actividades alteradas de las enzimas de defensa antioxidantes se han demostrado en la EP.  Los estudios en PSP han demostrado reducciones regionales específicas en la función mitocondrial cerebral y muscular,  y aumento del daño oxidativo. En conjunto, el inicio y el curso progresivo de estas enfermedades neurodegenerativas pueden, en última instancia, resaltar una asociación entre el envejecimiento, el deterioro mitocondrial y el estrés oxidativo. El aumento del estado oxidativo también se ha relacionado con alteraciones de la barrera hematoencefálica, que protege el cerebro del resto de circulación sanguínea, favoreciendo la entrada en el cerebro de tóxicos, linfocitos activados y factores de inflamación

Genética tratamiento Parkinson

Diferentes polimorfismos genéticos pueden influir en en neurometabolismo cerebral. Su identificación nos ofrece la oportunidad de poder intervenir desde la epigenética, con cambios dietéticos y suplementos específicos naturales, para adaptar nuestro metabolismo a estos polimorfismos heredados.

Los ciclos de metilación, síntesis y degradación de neurotransmisores como la dopamina, serotonina, noradrenalina , así como balance glutamato/GABA , metabolismo homocisteína, folato y metabolismo B12 influyen de forma determinante en la neurogénesis cerebral y optimización del funcionamiento neuronal

Metabolismo de la vitamina D, y metabolismo de interleukinas también son diana de valoración y tratamiento.

De forma directa o indirecta valoramos polimorfismos genéticos  del ciclo de metilación y metabolismo de neurotransmisores cerebrales adrenérgicos, dopaminérgicos y serotonina, metabolismo sulfurado, entre otros. MTHFR, COMT, MAO-A, ADRA2A,ADRB1, 5HTR2A,DAT1,MTRR, CBS, SUOX, VDR, entre otros.

 

Neuroimagen Funcional Parkinson

Resonancia Magnética Espectroscópica 

Valoración de diferentes metabolitos cerebrales implicados en neuroinflamación, metabolismo de sustancia blanca cerebral y neuronal. Asi, por ejemplo, el exceso de glutamato contribuye al desarrollo de la enfermedad por su efecto excitotóxico neuronal en la enfermedad de Parkinson (Caudle & Zhang, 2009)

Estudios Metabolicos con SPECT sustancia negra

Diferentes estudios valoran el metabolismo funcional  cerebral con marcadores de de receptores presinápticos y postsinápticos sustancia negra 

Ecografia Sustancia Negra cerebral

A medida que aumenta la evidencia de que el proceso neurodegenerativo en la enfermedad de Parkinson (EP) comienza años o décadas antes de que los síntomas clínicos permitan el diagnóstico, se buscan ansiosamente marcadores para la identificación de sujetos en riesgo para permitir una terapia más temprana, moduladora de la enfermedad o incluso neuroprotectora . En los últimos años, la ecografía transcraneal (TCS) ha evolucionado como un instrumento útil en el diagnóstico diferencial y también en el diagnóstico muy precoz de la EP. El típico sello característico de la EP, la hiperecogenicidad en el sitio anatómico de la sustancia negra (SN), también se puede encontrar en aproximadamente el 10% de los sujetos sanos. Existe evidencia acumulativa de que la hiperecogenicidad de SN revela una vulnerabilidad del sistema nigroestriatal en al menos algunas de estas personas. Además, se ha demostrado una asociación del signo de ultrasonido con varios marcadores de riesgo y premotor. Sin embargo, el argumento más sorprendente para una relevancia de la hiperecogenicidad SN en sujetos sanos puede derivarse de la observación de que algunos sujetos inicialmente sanos con hiperecogenicidad SN desarrollaron EP a largo plazo, una observación que ha llevado a estudios longitudinales sobre el valor predictivo de la signo de ultrasonido para el desarrollo de PD. Un primer seguimiento después de 3 años de una cohorte grande de individuos sanos extrapiramidales iniciales reveló un riesgo relativo de EP 17.37 veces mayor en sujetos con hiperecogenicidad SN al inicio del estudio en comparación con aquellos sin este ecomarcador. Tomados en conjunto, hay evidencia alentadora para implementar TCS en una batería de cribado para identificar sujetos en riesgo para el desarrollo de la EP.

Neuropsicología y Estimulación Cognitiva  Parkinson

Capacidades intelectuales totales , verbales y manipulativas, atención visual y auditiva, memoria verbal y visual, funciones ejecutivas,  funciones visuomotoras, visuoespaciales y razonamiento perceptivo, praxias constructivas, procesamiento auditivo central,   evaluación emocional y conductual. Tono muscular, control postural ,equilibrio estático y dinámico, coordinación manual y praxias, área somatosensorial y propioceptiva, optometria, procesamiento auditivo central, coordinación interhemisférica, lateralidad, procesamiento secuencial y simultáneo,   integración sensorial, reflejos primitivos, funciones espacio-temporales. Estudio de estrategias de aprendizaje: evaluación de la dominancia hemisférica y estilo de aprendizaje. Estudio de las estrategias de aprendizaje de codificación, organización, elaboración y recuperación de la información. Valoración emocional.

Neurorehabilitación Parkinson

Hasta hace poco se creía que el desarrollo y recuperación del cerebro se detenían en la edad adulta, pero modernas técnicas de neuroimagen cerebral han permitido reconceptualizar la dinámica del sistema nervioso central y su funcionamiento. Hay evidencia que demuestra que el encéfalo puede cambiar para adaptarse a diversas circunstancias, no solo durante la infancia y la adolescencia, sino también durante la edad adulta e incluso en situaciones de lesión cerebral, lo que significa que el cerebro es flexible y modificable. El término que denota dichos cambios del encéfalo, se denomina plasticidad neuronal.

La congelación de la marcha (FOG) es uno de los fenómenos de marcha más perturbadores y menos conocidos en personas con enfermedad de Parkinson (EP). En la etapa inicial de la EP, aproximadamente el 20% de los pacientes informan FOG, pero la prevalencia de este fenómeno aumenta hasta el 50% en las etapas avanzadas de la enfermedad (Giladi et al., 2001). Las personas con EP  experimentan FOG en diversas situaciones: al comenzar a caminar, al girar, al acercarse a un espacio estrecho y justo antes de llegar a destino (Frazzitta et al., 2009). La FOG perjudica mucho la movilidad, provoca caídas, limita las actividades de la vida diaria y reduce la calidad de vida (Bloem et al., 2004; De Boer et al., 1996; Kerr et al., 2010). Dado que la patogenia de la FOG aún no está clara, no hay tratamiento disponible para este fenómeno incapacitante (Nutt et al., 2011). El tratamiento farmacológico es muy limitado para estos problemas. Además, el tratamiento quirúrgico (estimulación cerebral profunda) y la levodopa son insuficientes para tratar la FOG (Ferraye et al., 2010).

Las intervenciones no farmacológicas como la rehabilitación son un posible tratamiento para los trastornos de la marcha.

Se han empleado varios enfoques de fisioterapia en los protocolos de rehabilitación de la EP para ayudar a los pacientes a superar los síntomas de la EP y los episodios de FOG (Alwardat, 2018a; Chang et al., 2017; Frazzitta et al., 2009; Killane et al., 2015).

Muchos estudios han demostrado la eficacia de las intervenciones no farmacológicas para mejorar deficiencias específicas y limitaciones funcionales  (Alwardat et al., 2018b; Goodwin et al., 2008; Mehrholz et al., 2010). 

Existe un creciente interés en utilizar el entrenamiento de la marcha asistido robotizada como una nueva tecnología para satisfacer las limitaciones farmacológicas y terapéuticas asociadas con la EP y la FOG. En revisiones sistemáticas y metaanálisis, la rehabilitacion asistida a marcha robotizada muestra mejores resultados que las intervenciones convencionales en algunos aspectos motores en la EP (Alwardat et al., 2018b).

Otras áreas de actuación  que trabajamos son el estudio Biomecánico, postural, osteopatia estructural, visceral, valoración miofascial y neuromodulación. Mediante osteopatia craneosacral se pueden detectar alteraciones y bloqueos en la unión craneo-cervical que provoquen alteraciones del flujo sanguíneo y recirculación del liquido cefalorraquideo, como por ejemplo compresiones a nivel del IV ventriculo. Distintos estudios han demostrando mejoria de la marcha y equilibrio

Referencias

  • Cirstea MS, Yu AC, Golz E, Sundvick K, Kliger D, Radisavljevic N et al (2020) Microbiota composition and metabolism are associated with gut function in Parkinson’s disease. Mov Disord 35(7):1208–1217

  • Meng L, YuanX, Xuebing Cao X, Zhang Z (2019) The gut-brain axis in the pathogenesis of Parkinson’s disease. Brain Sci Adv 5(2):73–81

  • Ali Shoeibi and Irene Litvan, Therapeutic options for Progressive Supranuclear Palsy including investigational drugs, Expert Opinion on Orphan Drugs, 10.1080/21678707.2017.1335596, 5, 7,(575-587), (2017).

  • Goldwaser El,Achary NK .Breakdown of the cerebrovasculature and blood-brain barrier:a mechanistic link between diabetes mellitus and Alzheimer`s disease. Alzheimers Dis,2016;54 (2) 445-456.

  • Deane R,Zlokovic BV.Role of the blood-brain barrier in the pathogenesis of Alzheimer´s disease.Curr Alzheimer Res. 2007;(4):191-197

  • Xiao-dan Guo, Guang-long Sun, Ting-ting Zhou, Yi-yang Wang, Xin Xu, Xiao-fan Shi, Zhi-yuan Zhu, Vatcharin Rukachaisirikul, Li-hong Hu and Xu Shen, LX2343 alleviates cognitive impairments in AD model rats by inhibiting oxidative stress-induced neuronal apoptosis and tauopathy, Acta Pharmacologica Sinica, 38, 8, (1104), (2017).

  • Juan Manuel Oropesa‐Ruiz, Ismael Huertas‐Fernández, Silvia Jesús, María Teresa Cáceres‐Redondo, Laura Vargas‐Gonzalez, Fátima Carrillo, Manuel Carballo, Pilar Gómez‐Garre and Pablo Mir, Low serum uric acid levels in progressive supranuclear palsy, Movement Disorders, 31, 3, (402-405), (2015).

  • Irene Litvan, Peter S.J. Lees, Christopher R. Cunningham, Shesh N. Rai, Alexander C. Cambon, David G. Standaert, Connie Marras, Jorge Juncos, David Riley, Stephen Reich, Deborah Hall, Benzi Kluger, Yvette Bordelon and David R. Shprecher,Environmental and occupational risk factors for progressive supranuclear palsy: Case‐control study, Movement Disorders, 31, 5, (644-652), (2016).

  • Caudle, W. M., & Zhang, J. (2009). Glutamate, excitotoxicity, and programmed cell death in Parkinson disease. Experimental neurology, 220(2), 230-233.

  • David M. Brody, Irene Litvan, Steve Warner, David E. Riley, Deborah A. Hall, Benzi M. Kluger, David R. Shprecher and Christopher R. Cunningham, Relationship between uric acid levels and progressive supranuclear palsy, Movement Disorders, 31, 5, (663-667), (2016).

  • Seyedeh Maryam Alavi Naini and Nadia Soussi-Yanicostas, Tau Hyperphosphorylation and Oxidative Stress, a Critical Vicious Circle in Neurodegenerative Tauopathies?, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 10.1155/2015/151979, 2015, (1-17), (2015).

  • Qipeng Zhang, Guang Yang, Wenxia Li, Zhiqin Fan, Anyang Sun, Jia Luo and Zun-Ji Ke, Thiamine deficiency increases β-secretase activity and accumulation of β-amyloid peptides, Neurobiology of Aging, 32, 1, (42), (2011).

  • Vincent Ries, Wolfgang H. Oertel and Günter U. Höglinger, Mitochondrial Dysfunction as a Therapeutic Target in Progressive Supranuclear Palsy, Journal of Molecular Neuroscience, 10.1007/s12031-011-9606-3, 45, 3, (684-689), (2011).

  • N. Le Forestier, L. Lacomblez and V. Meininger, Syndromes parkinsoniens et sclérose latérale amyotrophique, Revue Neurologique, 10.1016/j.neurol.2008.02.043, 165, 1, (15-30), (2009).

  • A. Martínez, E. Dalfó, G. Muntané and I. Ferrer, Glycolitic enzymes are targets of oxidation in aged human frontal cortex and oxidative damage of these proteins is increased in progressive supranuclear palsy, Journal of Neural Transmission, 115, 1, (59), (2008).

  • Altered gut microbiota and inflammatory cytokine responses in patients with Parkinson's diseaseLin CH1, Chen CCJ Neuroinflammation. 2019 Jun 27;16(1):129

  • Irene van Balken and Irene Litvan, Current and future treatments in progressive supranuclear palsy, Current Treatment Options in Neurology, 8, 3, (211), (2006).

  • Paul H. Gordon, Stanley Fahn, Steven Chin, Lawrence I. Golbe, Timothy Lynch and David Eidelberg, Woman with a 26‐year history of parkinsonism, supranuclear ophthalmoplegia, and loss of postural reflexes, Movement Disorders, 19, 8, (950-961), (2004).

  • Anthony E. Lang, Corticobasal degeneration: Selected developments, Movement Disorders, 18, S6, (51-56), (2003).

  • Paul S. Fitzmaurice, Lee Ang, Mark Guttman, Ali H. Rajput, Yoshiaki Furukawa and Stephen J. Kish, Nigral glutathione deficiency is not specific for idiopathic Parkinson's disease, Movement Disorders, 18, 9, (969-976), (2003).

  • David K. Simon, Mitochondrial Mutations in Parkinson's Disease and Dystonias,Genetics of Movement Disorders, 10.1016/B978-012566652-7/50043-5, (473-490), (2003).

  • Larry C.H. Park, David S. Albers, Hui Xu, J. Gordon Lindsay, M. Flint Beal and Gary E. Gibson, Mitochondrial impairment in the cerebellum of the patients with progressive supranuclear palsy, Journal of Neuroscience Research, 66, 5, (1028-1034), (2001).

  • S. Bahn, S.J Augood, M. Ryan, D.G. Standaert, M. Starkey and P.C Emson, Gene expression profiling in the post-mortem human brain — no cause for dismay, Journal of Chemical Neuroanatomy, 10.1016/S0891-0618(01)00099-0, 22, 1-2,(79-94), (2001).

  • D.A. Loeffler, A.A.F. Sima and P.A. LeWitt, Ceruloplasmin immunoreactivity in neurodegenerative disorders, Free Radical Research, 35, 2, (111), (2001).

  • Giovanni Manfredim and M. Flint Beal, The Role of Mitochondria in the Pathogenesis of Neurodegenerative Diseases, Brain Pathology, 10, 3, (462-472), (2006).

  • R. H. Swerdlow, L. I. Golbe, J. K. Parks, D. S. Cassarino, D. R. Binder, A. E. Grawey, I. Litvan, J. P. Bennett, G. F. Wooten and W. D. Parker, Mitochondrial Dysfunction in Cybrid Lines Expressing Mitochondrial Genes from Patients with Progressive Supranuclear Palsy, Journal of Neurochemistry, 75, 4, (1681-1684), (2002).

  • David S. Albers, Sarah J. Augood, Larry C. H. Park, Susan E. Browne, Debroah M. Martin, Jennifer Adamson, Michael Hutton, David G. Standaert, Jean Paul G. Vonsattel, Gary E. Gibson and M. Flint Beal, Frontal Lobe Dysfunction in Progressive Supranuclear Palsy, Journal of Neurochemistry, 74, 2, (878-881), (2001).Graham Pawelec, Anti-Aging Medicine Literature Watch, Journal of Anti-Aging Medicine, 2, 3, (295), (1999

  • Alwardat M. Comments on: “Nordic walking for the management of people with Parkinson disease: a systematic review” PM R. 2018a;10:560–561.

  • Alwardat M, Etoom M, Al Dajah S, Schirinzi T, Di Lazzaro G, Sinibaldi Salimei P, Biagio Mercuri N, Pisani A. Effectiveness of robot-assisted gait training on motor impairments in people with Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Int J Rehabil Res. 2018b;41:287–296.

  • Barbe MT, Cepuran F, Amarell M, Schoenau E, Timmermann L. Long-term effect of robot-assisted treadmill walking reduces freezing of gait in Parkinson’s disease patients: a pilot study. J Neurol. 2013;260:296–298.

  • Bloem BR, Hausdorff JM, Visser JE, Giladi N. Falls and freezing of gait in Parkinson’s disease: a review of two interconnected, episodic phenomena. Mov Disord. 2004;19:871–884.

  • Chang WH, Kim MS, Park E, Cho JW, Youn J, Kim YK, Kim YH. Effect of dual-mode and dual-site noninvasive brain stimulation on freezing of gait in patients with Parkinson disease. Arch Phys Med Rehabil. 2017;98:1283–1290.

  • De Boer AG, Wijker W, Speelman JD, de Haes JC. Quality of life in patients with Parkinson’s disease: development of a questionnaire. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;61:70–74.

  • Ferraye MU, Debû B, Pollak P. Deep brain stimulation and gait disorders in Parkinson disease. Rev Neurol (Paris) 2010;166:178–187. 

  • Frazzitta G, Maestri R, Uccellini D, Bertotti G, Abelli P. Rehabilitation treatment of gait in patients with Parkinson’s disease with freezing: a comparison between two physical therapy protocols using visual and auditory cues with or without treadmill training. Mov Disord. 2009;24:1139–1143.

  • Furnari A, Calabrò RS, De Cola MC, Bartolo M, Castelli A, Mapelli A, Buttacchio G, Farini E, Bramanti P, Casale R. Robotic-assisted gait training in Parkinson’s disease: a three-month follow-up randomized clinical trial. Int J Neurosci. 2017;127:996–1004.

  • Giladi N, Treves TA, Simon ES, Shabtai H, Orlov Y, Kandinov B, Paleacu D, Korczyn AD. Freezing of gait in patients with advanced Parkinson’s disease. J Neural Transm (Vienna) 2001;108:53–61.

  • Goodwin VA, Richards SH, Taylor RS, Taylor AH, Campbell JL. The effectiveness of exercise interventions for people with Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2008;23:631–640. 

  • Kerr GK, Worringham CJ, Cole MH, Lacherez PF, Wood JM, Silburn PA. Predictors of future falls in Parkinson disease. Neurology. 2010;75:116–124.

  • Killane I, Fearon C, Newman L, McDonnell C, Waechter SM, Sons K, Lynch T, Reilly RB. Dual motor-cognitive virtual reality training impacts dual-task performance in freezing of gait. IEEE J Biomed Health Inform. 2015;19:1855–1861. 

  • Lo AC, Chang VC, Gianfrancesco MA, Friedman JH, Patterson TS, Benedicto DF. Reduction of freezing of gait in Parkinson’s disease by repetitive robot-assisted treadmill training: a pilot study. J Neuroeng Rehabil. 2010;7:51. 

  • McIntosh GC, Brown SH, Rice RR, Thaut MH. Rhythmic auditory-motor facilitation of gait patterns in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;62:22–26.

  • Mehrholz J, Friis R, Kugler J, Twork S, Storch A, Pohl M. Treadmill training for patients with Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010;

  • Nieuwboer A, Rochester L, Müncks L, Swinnen SP. Motor learning in Parkinson’s disease: limitations and potential for rehabilitation. Parkinsonism Relat Disord. 2009;15(Suppl 3):S53–58.

  • Nutt JG, Bloem BR, Giladi N, Hallett M, Horak FB, Nieuwboer A. Freezing of gait: moving forward on a mysterious clinical phenomenon. Lancet Neurol. 2011;10:734–744.

  • Pelosin E, Barella R, Bet C, Magioncalda E, Putzolu M, Di Biasio F, Cerulli C, Casaleggio M, Abbruzzese G, Avanzino L. Effect of group-based rehabilitation combining action observation with physiotherapy on freezing of gait in Parkinson’s disease. Neural Plast. 2018;2018 4897276. 

  • Zurowska A,Malak R.Compresion of the fourth ventricle using craniosacral osteopathic tchenique:a systematic review of the clinical evidence.Evid Based Complement Alternt Med,2017:2974962

  • Snider T, La Croix C, Jones L, Baker W. Effectiveness of Osteopathic Manipulative treatment for Parkinson disease. Journal of the Arizona-Nevada Academy of Science, 2007, 39.1: 48-50.

  • Yao S, Hart A, Terzella M. An evidence-based osteopathic approach to Parkinson disease. Osteopathic Family Physician, 2013,5.3: 96-101.

  • Varanese S, Cicchitti L, Travaglini G, Carafa V, Modungo N, Spinelli S et al. Osteopathic manipulative treatment in parkinson’s disease: preliminary results of a double blind sham-controlled cross-over study. 21st International Congress of Parkinson's Disease and movement disorders. 2016, 31:2.