Enfermedad de Parkinson 

 

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico progresivo, causado por degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra del mesencéfalo. El diagnóstico histopatológico se basa en el hallazgo de despigmentación y pérdida neuronal en la sustancia negra, así como la presencia de cuerpos de inclusión intraneuronal conocidos como cuerpos de Lewy que se distribuyen de manera específica.

 

Es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las personas de edad media. Las causas son poco entendidas pero hay evidencia de que existe un componente genético. El papel de la genética en la enfermedad de Parkinson juvenil ha sido establecido, pero en el Parkinson tardío más bien pudiera tener un componente ambiental multifactorial. 

 

El componente no genético es evidente cuando la enfermedad inicia después de los 50 años, pudiera ser causado por agentes tóxicos,  toxinas ambientales como Aluminio, Plomo, Merucrio, si bien también se consideran otros como los pesticidas y herbicidas. Otros factores son los radicales libres, procesos inflamatorios, infecciosos, inmunes, metabólicos, farmacológicos, farmacodependencia y traumatismos.

Además del tratamiento farmacológico establecido con L-Dopa, agonistas dopaminérgicos, trabajamos diferentes áreas terapeúticas que que influyen en su patogenia y conforman una intervención multifactorial

 

Neurometabolismo

Metabolismo Energético (Ciclo Krebs y Mitocondrial)

Los ácidos orgánicos son intermediarios metabólicos de los procesos bioquímicos de producción de energía, de la desintoxicación, de ruptura de los neurotransmisores, separación de aminoácidos o en la actividad microbiana intestinal.

Aporta información sobre Metabolitos de los oxalatos,  Metabolitos ciclo ácido cítrico, Neurotransmisores , también de ácidos grasos y cetonas. Indicadores nutricionales como Q10, vitamina C, vitamina B12, B6, B5, B2. Indicadores de funcionamiento mitocondrial.

Nutrición OrtoMolecular 

Vitaminas, oligoelementos y proteinas son  esenciales para el buen funcionamiento celular. Ciertas deficiencias en estos componentes pueden influir en la fisiología de muchas funciones celulares y órganos, entre ellos el cerebro.

Metabolismo hormonal: Tiroides y Cortisol-DHEA

El metabolismo tiroideo influye en el estado energético y emocional.Resistencia a hormona tiroidea, alteraciones conversión T3, conversión rT3 . Existen deficiencias nutricionales como la falta de Zinc, Selenio, y hierro, que al ser tratadas, el paciente convierte de manera correcta T3. También existen medicamentos que impiden la conversión, y que al ser retirados o  sustituidos permiten que la T3 libre se produzca espontáneamente.El estrés es la respuesta fisiológica normal a estímulos que amenazan o desafían a nuestro organismo. Todos estos procesos están autorregulados de forma muy precisa por ejes hormonales donde interviene  cortisol  y DHEA con un biorritmo circadiano. 

Neurotóxicos y Mineralograma

Hoy en día, tenemos en nuestro cuerpo entre 400 y 700 veces más cantidad de metales pesados, radicales libres y toxinas que la generación que vivió hace 40 años. Valoramos elementos tóxicos para el organismo como mercurio, aluminio, plomo etc. Estos elementos dentro del organismo de los humanos puede interferir en el balance esencial de nutrientes y formación de componentes indispensables en el sistema nervioso y metabólico .Los niveles plasmáticos de determinados minerales y oligoelementos no reflejan  la concentración celular real en los tejidos . Mediante estudio en cabello analizamos nivel nutricional celular y tóxico.

Estado Nutricional Cerebral /Intolerancia alimentarias IgG/ Histamina

Estudio ácidos grasos en eritrocitos, IgG 200 alimentos, Estudio histamina orina 24h y estudios actividad enzima DAO. 

Neuroinflamación

Neuroinflamación Crónica y Neuroinmunología

Detras de diferentes enfermedades y síndromes neurológicos, como alteraciones del neurodesarrollo infantil o enfermedades neurodegenerativos, aparece un estado de neuroinflamación crónica que provoca alteraciones funcionales y pérdida neuronal. Anormalidades en el sistema de respuesta inflamatoria (IRS, por sus siglas en Ingles "Inflamatory Response System"producirian una alteración de las citoquinas proinflamatorias IL4,IL6,IL10, IINF alfa,TNF, IL2rs, entre otras ,  alteraciones en subpoblaciones linfocitarias, perfiles proteicos en suero, marcadores plasmáticos de inflamación crónica.

 

Disbiosis y Permeabilidad  Intestinal y Parkinson

La absorción de los nutrientes depende de la microflora equilibrada y las condiciones del intestino. En un intestino permeable las paredes están tan inflamadas que permiten el paso de toxinas a la sangre, desequilibrando el sistema inmunológico, metabólico, hormonal y mental.La disbiosis intestinal y desequilibrios de la microbiota favorece la inflamación sistémica y neuroinflamación , así como estados de neuroactivación a través del aumento de permeabilidad intestinal y estimulación del sistema nerviosos entérico aferente. La microbiota de pacientes con Enfermedad de Parkinson aprece diferente a controles dominada por Verrucomicrobia, Mucispirillum, Porphyromonas, Lactobacillus y Parabacteroides. La abundancia de Bacteroides aumentan más en pacientes con subtipo  sin temblor que en pacientes con subtipo de temblor. La abundancia de Bacteroides se correlaciona con la severidad de los síntomas motores definida por los puntajes motores UPDRS parte III. La microbiota alterada se correlaciona también con las concentraciones plasmáticas de citocinas inflamatorias IFNγ y TNFα. Con una correlación entre Bacteroides y el nivel plasmático de TNFα y una correlación entre la abundancia de verrucomicrobia y las concentraciones plasmáticas de IFNγ. Los perfiles alterados de las citocinas plasmáticas asociadas con las alteraciones de la composición del microbioma intestinal sugieren que las respuestas inmunitarias aberrantes pueden contribuir a los procesos inflamatorios en la enfermedad, por lo que es recomendable valorar microflora protectora, inmunomoduladora, mucoprotectora, proteolitica y levaduras, mediante estudio funcional de microbiota intestinal. 

Estudio Detoxificación  en Parkinson

El hígado desempeña un papel predominante en el metabolismo, estando implicado en más de 13,000 reacciones. Una de sus funciones principales es la de detoxificación (o neutralización) de productos tóxicos, procedan estos del medio ambiente o sean generados por nuestro organismo.

La detoxificación hepática es el resultado de dos procesos enzimáticos: la fase I y la fase II. Las enzimas de fase I transforman los productos tóxicos en formas intermedias más accesibles para la fase II. Estas formas intermedias son mucho más activas químicamente y, por lo tanto, más tóxicas. En la fase I participan un grupo numeroso de enzimas, que en conjunto se denominan citocromo P450. Un efecto secundario importante de esta fase es la producción de radicales libres. El antioxidante idóneo para neutralizar los radicales libres de la fase I, y que además sirve de plataforma para los procesos enzimáticos de la fase II, es el glutation. Las enzimas de fase II transforman los productos intermedios mediante diferentes vías, con el objetivo de neutralizarlos o de facilitar su eliminación por orina, heces o sudor. Estas vías son: glucuronidación, sulfatación, conjugación con glutatión, conjugación con glicina, metilación y acetilación. La adecuada actividad de estas vías depende de la disponibilidad de aquellos nutrientes (cofactores) que intervienen en las reacciones enzimáticas de fase II.

Alteraciones de la detoxificación hepática. Una fase I muy activa o rápida genera un incremento de productos tóxicos intermedios y de radicales libres. Asimismo, una fase II lenta da lugar al acúmulo de productos tóxicos intermedios. En consecuencia, el desequilibrio entre las dos fases de la detoxificación hepática ocasiona el acúmulo de toxinas en el organismo, con los consiguientes efectos adversos para la salud. Entre las enfermedades resultado de alteraciones de la detoxificación hepática caben destacar: sensibilidades químicas múltiples, reacciones farmacológicas adversas.

Estrés oxidativo y Parkinson

El estrés oxidativo aparece cuando se altera la homeostasis óxido-reducción intracelular. Este desequilibrio entre prooxidantes y antioxidantes es responsable del envejecimiento prematuro y está involucrado en numerosas enfermedades neurológicas. Los diferentes perfiles de evaluación del estrés oxidativo e inflamación crónica analizan las principales reacciones producidas en nuestro organismo por las especies reactivas de oxígeno (EROs), así como también diversos factores prooxidantes y diferentes mecanismos antioxidantes. 

El mayor factor de riesgo para enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson (EP),  y la parálisis supranuclear progresiva (PSP) es el envejecimiento. Dos procesos que han sido implicados en el envejecimiento son el daño oxidativo inducido por radicales libres y la disfunción mitocondrial. Se ha sugerido que un deterioro progresivo de la función mitocondrial y / o un aumento del daño oxidativo desempeñan papeles críticos en la patogénesis de estas enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, la disminución de la actividad del complejo I, el aumento del daño oxidativo y las actividades alteradas de las enzimas de defensa antioxidantes se han demostrado en la EP.  Los estudios en PSP han demostrado reducciones regionales específicas en la función mitocondrial cerebral y muscular,  y aumento del daño oxidativo. En conjunto, el inicio y el curso progresivo de estas enfermedades neurodegenerativas pueden, en última instancia, resaltar una asociación entre el envejecimiento, el deterioro mitocondrial y el estrés oxidativo.

Neurogenética

Estudio de Polimorfismos genéticos

Diferentes polimorfismos genéticos pueden influir en en neurometabolismo cerebral. Su identificación nos ofrece la oportunidad de poder intervenir desde la epigenética, con cambios dietéticos y suplementos específicos naturales, para adaptar nuestro metabolismo a estos polimorfismos heredados.

Los ciclos de metilación, síntesis y degradación de neurotransmisores como la dopamina, serotonina, noradrenalina , así como balance glutamato/GABA , metabolismo homocisteína, folato y metabolismo B12 influyen de forma determinante en la neurogénesis cerebral y optimización del funcionamiento neuronal

Metabolismo de la vitamina D, y metabolismo de interleukinas también son diana de valoración y tratamiento.

De forma directa o indirecta valoramos polimorfismos genéticos  del ciclo de metilación y metabolismo de neurotransmisores cerebrales adrenérgicos, dopaminérgicos y serotonina, metabolismo sulfurado, entre otros.MTHFR, COMT, MAO-A, ADRA2A,ADRB1, 5HTR2A,DAT1,MTRR, CBS, SUOX, VDR, entre otros.

 

Neuroimagen Funcional

Resonancia Magnética Espectroscopica en Parkinson: 

Valoración de diferentes metabolitos cerebrales implicados en neuroinflamación, metabolismo de sustancia blanca cerebral y neuronal. 

Estudios Metabolicos con SPECT sustancia negra

Diferentes estudios valoran el metabolismo funcional  cerebral con marcadores de de receptores presinápticos y postsinápticos sustancia negra 

Ecografia Sustancia Negra cerebral

A medida que aumenta la evidencia de que el proceso neurodegenerativo en la enfermedad de Parkinson (EP) comienza años o décadas antes de que los síntomas clínicos permitan el diagnóstico, se buscan ansiosamente marcadores para la identificación de sujetos en riesgo para permitir una terapia más temprana, moduladora de la enfermedad o incluso neuroprotectora . En los últimos años, la ecografía transcraneal (TCS) ha evolucionado como un instrumento útil en el diagnóstico diferencial y también en el diagnóstico muy precoz de la EP. El típico sello característico de la EP, la hiperecogenicidad en el sitio anatómico de la sustancia negra (SN), también se puede encontrar en aproximadamente el 10% de los sujetos sanos. Existe evidencia acumulativa de que la hiperecogenicidad de SN revela una vulnerabilidad del sistema nigroestriatal en al menos algunas de estas personas. Además, se ha demostrado una asociación del signo de ultrasonido con varios marcadores de riesgo y premotor. Sin embargo, el argumento más sorprendente para una relevancia de la hiperecogenicidad SN en sujetos sanos puede derivarse de la observación de que algunos sujetos inicialmente sanos con hiperecogenicidad SN desarrollaron EP a largo plazo, una observación que ha llevado a estudios longitudinales sobre el valor predictivo de la signo de ultrasonido para el desarrollo de PD. Un primer seguimiento después de 3 años de una cohorte grande de individuos sanos extrapiramidales iniciales reveló un riesgo relativo de EP 17.37 veces mayor en sujetos con hiperecogenicidad SN al inicio del estudio en comparación con aquellos sin este ecomarcador. Tomados en conjunto, hay evidencia alentadora para implementar TCS en una batería de cribado para identificar sujetos en riesgo para el desarrollo de la EP.

Neuropsicología y Neurodesarrollo

Valoración Neuropsicológica y Estimulación Cognitiva en enfermedad de Parkinson

Capacidades intelectuales totales , verbales y manipulativas,atención visual y auditiva, memoria verbal y visual, funciones ejecutivas,  funciones visuomotoras, visuoespaciales y razonamiento perceptivo, praxias constructivas, procesamiento auditivo central,   evaluación emocional y conductual. Tono muscular, control postural ,equilibrio estático y dinámico, coordinación manual y praxias, área somatosensorial y propioceptiva, optometria, procesamiento auditivo central,coordinación interhemisférica, lateralidad,procesamiento secuencial y simultáneo,   integración sensorial,reflejos primitivos, funciones espacio-temporales.Estudio de estrategias de aprendizaje: evaluación de la dominancia hemisférica y estilo de aprendizaje. Estudio de las estrategias de aprendizaje de codificación, organización, elaboración y recuperación de la información.Valoración emocional.

Realizada y valorada por el propio  neurólogo, de esta forma puede observar y obtener información directa  , ver variaciones del comportamiento y rendimiento a lo largo de toda la prueba y adaptar la evaluación en función de los  resultados  que  se vayan obteniendo. En nuestros centros  o bien opción On Line con supervisión directa del neurólogo en todo momento.

Neuroplasticidad Cerebral

Intervenciones no farmacológicas en Rehabilitación 

Hasta hace poco se creía que el desarrollo y recuperación del cerebro se detenían en la edad adulta, pero modernas técnicas de neuroimagen cerebral han permitido reconceptualizar la dinámica del sistema nervioso central y su funcionamiento. Hay evidencia que demuestra que el encéfalo puede cambiar para adaptarse a diversas circunstancias, no solo durante la infancia y la adolescencia, sino también durante la edad adulta e incluso en situaciones de lesión cerebral, lo que significa que el cerebro es flexible y modificable. El término que denota dichos cambios del encéfalo, se denomina plasticidad neuronal

La congelación de la marcha (FOG) es uno de los fenómenos de marcha más perturbadores y menos conocidos en personas con enfermedad de Parkinson (EP). En la etapa inicial de la EP, aproximadamente el 20% de los pacientes informan FOG, pero la prevalencia de este fenómeno aumenta hasta el 50% en las etapas avanzadas de la enfermedad (Giladi et al., 2001). Las personas con EP  experimentan FOG en diversas situaciones: al comenzar a caminar, al girar, al acercarse a un espacio estrecho y justo antes de llegar a destino (Frazzitta et al., 2009). La FOG perjudica mucho la movilidad, provoca caídas, limita las actividades de la vida diaria y reduce la calidad de vida (Bloem et al., 2004; De Boer et al., 1996; Kerr et al., 2010). Dado que la patogenia de la FOG aún no está clara, no hay tratamiento disponible para este fenómeno incapacitante (Nutt et al., 2011). El tratamiento farmacológico es muy limitado para estos problemas. Además, el tratamiento quirúrgico (estimulación cerebral profunda) y la levodopa son insuficientes para tratar la FOG (Ferraye et al., 2010).

Las intervenciones no farmacológicas como la rehabilitación son un posible tratamiento para los trastornos de la marcha.

Se han empleado varios enfoques de fisioterapiaen los protocolos de rehabilitación de la EP para ayudar a los pacientes a superar los síntomas de la EP y los episodios de FOG (Alwardat, 2018a; Chang et al., 2017; Frazzitta et al., 2009; Killane et al., 2015).

Muchos estudios han demostrado la eficacia de las intervenciones no farmacológicas para mejorar deficiencias específicas y limitaciones funcionales  (Alwardat et al., 2018b; Goodwin et al., 2008; Mehrholz et al., 2010). 

Existe un creciente interés en utilizar el entrenamiento de la marcha asistido robotizada como una nueva tecnología para satisfacer las limitaciones farmacológicas y terapéuticas asociadas con la EP y la FOG. En revisiones sistemáticas y metaanálisis, la rehabilitacion asistida a marcha robotizada muestra mejores resultados que las intervenciones convencionales en algunos aspectos motores en la EP (Alwardat et al., 2018b). 

Referencias

  • Ali Shoeibi and Irene Litvan, Therapeutic options for Progressive Supranuclear Palsy including investigational drugs, Expert Opinion on Orphan Drugs, 10.1080/21678707.2017.1335596, 5, 7,(575-587), (2017).

  • Xiao-dan Guo, Guang-long Sun, Ting-ting Zhou, Yi-yang Wang, Xin Xu, Xiao-fan Shi, Zhi-yuan Zhu, Vatcharin Rukachaisirikul, Li-hong Hu and Xu Shen, LX2343 alleviates cognitive impairments in AD model rats by inhibiting oxidative stress-induced neuronal apoptosis and tauopathy, Acta Pharmacologica Sinica, 38, 8, (1104), (2017).

  • Juan Manuel Oropesa‐Ruiz, Ismael Huertas‐Fernández, Silvia Jesús, María Teresa Cáceres‐Redondo, Laura Vargas‐Gonzalez, Fátima Carrillo, Manuel Carballo, Pilar Gómez‐Garre and Pablo Mir, Low serum uric acid levels in progressive supranuclear palsy, Movement Disorders, 31, 3, (402-405), (2015).

  • Irene Litvan, Peter S.J. Lees, Christopher R. Cunningham, Shesh N. Rai, Alexander C. Cambon, David G. Standaert, Connie Marras, Jorge Juncos, David Riley, Stephen Reich, Deborah Hall, Benzi Kluger, Yvette Bordelon and David R. Shprecher,Environmental and occupational risk factors for progressive supranuclear palsy: Case‐control study, Movement Disorders, 31, 5, (644-652), (2016).

  • David M. Brody, Irene Litvan, Steve Warner, David E. Riley, Deborah A. Hall, Benzi M. Kluger, David R. Shprecher and Christopher R. Cunningham, Relationship between uric acid levels and progressive supranuclear palsy, Movement Disorders, 31, 5, (663-667), (2016).

  • Seyedeh Maryam Alavi Naini and Nadia Soussi-Yanicostas, Tau Hyperphosphorylation and Oxidative Stress, a Critical Vicious Circle in Neurodegenerative Tauopathies?, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 10.1155/2015/151979, 2015, (1-17), (2015).

  • Dennis W. Dickson, Jean‐Jaques Hauw, Yves Agid and Irene Litvan, Progressive Supranuclear Palsy and Corticobasal Degeneration, Neurodegeneration: The Molecular Pathology of Dementia and Movement Disorders, (135-155), (2011).

  • Qipeng Zhang, Guang Yang, Wenxia Li, Zhiqin Fan, Anyang Sun, Jia Luo and Zun-Ji Ke, Thiamine deficiency increases β-secretase activity and accumulation of β-amyloid peptides, Neurobiology of Aging, 32, 1, (42), (2011).

  • Vincent Ries, Wolfgang H. Oertel and Günter U. Höglinger, Mitochondrial Dysfunction as a Therapeutic Target in Progressive Supranuclear Palsy, Journal of Molecular Neuroscience, 10.1007/s12031-011-9606-3, 45, 3, (684-689), (2011).

  • M. Stamelou, R. de Silva, O. Arias-Carrion, E. Boura, M. Hollerhage, W. H. Oertel, U. Muller and G. U. Hoglinger, Rational therapeutic approaches to progressive supranuclear palsy, Brain,10.1093/brain/awq115, 133, 6, (1578-1590), (2010).

  • Gabriel Santpere and Isidre Ferrer,Delineation of Early Changes in Cases with Progressive Supranuclear Palsy‐Like Pathology. Astrocytes in Striatum are Primary Targets of Tau Phosphorylation and GFAP Oxidation, Brain Pathology, 19, 2, (177-187), (2008).

  • N. Le Forestier, L. Lacomblez and V. Meininger, Syndromes parkinsoniens et sclérose latérale amyotrophique, Revue Neurologique, 10.1016/j.neurol.2008.02.043, 165, 1, (15-30), (2009).

  • A. Martínez, E. Dalfó, G. Muntané and I. Ferrer, Glycolitic enzymes are targets of oxidation in aged human frontal cortex and oxidative damage of these proteins is increased in progressive supranuclear palsy, Journal of Neural Transmission, 115, 1, (59), (2008).

  • Altered gut microbiota and inflammatory cytokine responses in patients with Parkinson's disease

  • Lin CH1, Chen CCJ Neuroinflammation. 2019 Jun 27;16(1):129

  • Irene van Balken and Irene Litvan, Current and future therapeutic approaches in progressive supranuclear palsy,Dementias, 10.1016/S0072-9752(07)01246-8, (493-508), (2008).

  • K. Aoyama, K. Matsubara and S. Kobayashi, Aging and oxidative stress in progressive supranuclear palsy, European Journal of Neurology, 13, 1, (89-92), (2006).

  • Irene van Balken and Irene Litvan, Current and future treatments in progressive supranuclear palsy, Current Treatment Options in Neurology, 8, 3, (211), (2006).

  • Paul H. Gordon, Stanley Fahn, Steven Chin, Lawrence I. Golbe, Timothy Lynch and David Eidelberg, Woman with a 26‐year history of parkinsonism, supranuclear ophthalmoplegia, and loss of postural reflexes, Movement Disorders, 19, 8, (950-961), (2004).

  • Anthony E. Lang, Corticobasal degeneration: Selected developments, Movement Disorders, 18, S6, (51-56), (2003).

  • Paul S. Fitzmaurice, Lee Ang, Mark Guttman, Ali H. Rajput, Yoshiaki Furukawa and Stephen J. Kish, Nigral glutathione deficiency is not specific for idiopathic Parkinson's disease, Movement Disorders, 18, 9, (969-976), (2003).

  • David K. Simon, Mitochondrial Mutations in Parkinson's Disease and Dystonias,Genetics of Movement Disorders, 10.1016/B978-012566652-7/50043-5, (473-490), (2003).

  • Ippolita Cantuti-Castelvetri, Christine E Keller-McGandy, David S Albers, M.Flint Beal, Jean-Paul Vonsattel, David G Standaert and Sarah J Augood, Expression and activity of antioxidants in the brain in progressive supranuclear palsy, Brain Research, 930, 1-2, (170), (2002).

  • Larry C.H. Park, David S. Albers, Hui Xu, J. Gordon Lindsay, M. Flint Beal and Gary E. Gibson, Mitochondrial impairment in the cerebellum of the patients with progressive supranuclear palsy, Journal of Neuroscience Research, 66, 5, (1028-1034), (2001).

  • Eileen H. Bigio, Mary Beth Vono, Sivapong Satumtira, Jennifer Adamson, Estelle Sontag, Linda S. Hynan, Charles L. White, Matt Baker and Mike Hutton, Cortical Synapse Loss in progressive Supranuclear palsy, Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 60, 5, (403), (2001).

  • David S. Albers, Russell H. Swerdlow, Giovanni Manfredi, Carl Gajewski, Lichuan Yang, W.Davis Parker and M.Flint Beal, Further Evidence for Mitochondrial Dysfunction in Progressive Supranuclear Palsy, Experimental Neurology, 168, 1, (196), (2001).

  • David S Albers and Sarah J Augood, New insights into progressive supranuclear palsy, Trends in Neurosciences, 24, 6, (347), (2001).

  • S. Bahn, S.J Augood, M. Ryan, D.G. Standaert, M. Starkey and P.C Emson, Gene expression profiling in the post-mortem human brain — no cause for dismay, Journal of Chemical Neuroanatomy, 10.1016/S0891-0618(01)00099-0, 22, 1-2,(79-94), (2001).

  • D.A. Loeffler, A.A.F. Sima and P.A. LeWitt, Ceruloplasmin immunoreactivity in neurodegenerative disorders, Free Radical Research, 35, 2, (111), (2001).

  • Giovanni Manfredim and M. Flint Beal, The Role of Mitochondria in the Pathogenesis of Neurodegenerative Diseases, Brain Pathology, 10, 3, (462-472), (2006).

  • R. H. Swerdlow, L. I. Golbe, J. K. Parks, D. S. Cassarino, D. R. Binder, A. E. Grawey, I. Litvan, J. P. Bennett, G. F. Wooten and W. D. Parker, Mitochondrial Dysfunction in Cybrid Lines Expressing Mitochondrial Genes from Patients with Progressive Supranuclear Palsy, Journal of Neurochemistry, 75, 4, (1681-1684), (2002).

  • David S. Albers, Sarah J. Augood, Larry C. H. Park, Susan E. Browne, Debroah M. Martin, Jennifer Adamson, Michael Hutton, David G. Standaert, Jean Paul G. Vonsattel, Gary E. Gibson and M. Flint Beal, Frontal Lobe Dysfunction in Progressive Supranuclear Palsy, Journal of Neurochemistry, 74, 2, (878-881), (2001).Graham Pawelec, Anti-Aging Medicine Literature Watch, Journal of Anti-Aging Medicine, 2, 3, (295), (1999

  • Alwardat M. Comments on: “Nordic walking for the management of people with Parkinson disease: a systematic review” PM R. 2018a;10:560–561.

  • Alwardat M, Etoom M, Al Dajah S, Schirinzi T, Di Lazzaro G, Sinibaldi Salimei P, Biagio Mercuri N, Pisani A. Effectiveness of robot-assisted gait training on motor impairments in people with Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Int J Rehabil Res. 2018b;41:287–296.

  • Barbe MT, Cepuran F, Amarell M, Schoenau E, Timmermann L. Long-term effect of robot-assisted treadmill walking reduces freezing of gait in Parkinson’s disease patients: a pilot study. J Neurol. 2013;260:296–298.

  • Bloem BR, Hausdorff JM, Visser JE, Giladi N. Falls and freezing of gait in Parkinson’s disease: a review of two interconnected, episodic phenomena. Mov Disord. 2004;19:871–884.

  • Chang WH, Kim MS, Park E, Cho JW, Youn J, Kim YK, Kim YH. Effect of dual-mode and dual-site noninvasive brain stimulation on freezing of gait in patients with Parkinson disease. Arch Phys Med Rehabil. 2017;98:1283–1290.

  • De Boer AG, Wijker W, Speelman JD, de Haes JC. Quality of life in patients with Parkinson’s disease: development of a questionnaire. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;61:70–74.

  • Ferraye MU, Debû B, Pollak P. Deep brain stimulation and gait disorders in Parkinson disease. Rev Neurol (Paris) 2010;166:178–187. 

  • Frazzitta G, Maestri R, Uccellini D, Bertotti G, Abelli P. Rehabilitation treatment of gait in patients with Parkinson’s disease with freezing: a comparison between two physical therapy protocols using visual and auditory cues with or without treadmill training. Mov Disord. 2009;24:1139–1143.

  • Furnari A, Calabrò RS, De Cola MC, Bartolo M, Castelli A, Mapelli A, Buttacchio G, Farini E, Bramanti P, Casale R. Robotic-assisted gait training in Parkinson’s disease: a three-month follow-up randomized clinical trial. Int J Neurosci. 2017;127:996–1004.

  • Giladi N, Treves TA, Simon ES, Shabtai H, Orlov Y, Kandinov B, Paleacu D, Korczyn AD. Freezing of gait in patients with advanced Parkinson’s disease. J Neural Transm (Vienna) 2001;108:53–61.

  • Goodwin VA, Richards SH, Taylor RS, Taylor AH, Campbell JL. The effectiveness of exercise interventions for people with Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2008;23:631–640. 

  • Kerr GK, Worringham CJ, Cole MH, Lacherez PF, Wood JM, Silburn PA. Predictors of future falls in Parkinson disease. Neurology. 2010;75:116–124.

  • Killane I, Fearon C, Newman L, McDonnell C, Waechter SM, Sons K, Lynch T, Reilly RB. Dual motor-cognitive virtual reality training impacts dual-task performance in freezing of gait. IEEE J Biomed Health Inform. 2015;19:1855–1861. 

  • Lo AC, Chang VC, Gianfrancesco MA, Friedman JH, Patterson TS, Benedicto DF. Reduction of freezing of gait in Parkinson’s disease by repetitive robot-assisted treadmill training: a pilot study. J Neuroeng Rehabil. 2010;7:51. 

  • McIntosh GC, Brown SH, Rice RR, Thaut MH. Rhythmic auditory-motor facilitation of gait patterns in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;62:22–26.

  • Mehrholz J, Friis R, Kugler J, Twork S, Storch A, Pohl M. Treadmill training for patients with Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010;

  • Nieuwboer A, Rochester L, Müncks L, Swinnen SP. Motor learning in Parkinson’s disease: limitations and potential for rehabilitation. Parkinsonism Relat Disord. 2009;15(Suppl 3):S53–58.

  • Nutt JG, Bloem BR, Giladi N, Hallett M, Horak FB, Nieuwboer A. Freezing of gait: moving forward on a mysterious clinical phenomenon. Lancet Neurol. 2011;10:734–744.

  • Pelosin E, Barella R, Bet C, Magioncalda E, Putzolu M, Di Biasio F, Cerulli C, Casaleggio M, Abbruzzese G, Avanzino L. Effect of group-based rehabilitation combining action observation with physiotherapy on freezing of gait in Parkinson’s disease. Neural Plast. 2018;2018 4897276. 

Red Asistencial Neurología y Neurometabolismo

Dr Cruz Velarde