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Estudios genéticos en enfermedad Alzheimer familiar

La enfermedad de Alzheimer puede tener un componente familiar y puede desarrollarse de forma precoz o tardía si es anterior a los 65 años o posterior a esta edad respectivamente.


Inicios precoces antes de los 65 años son muy infrecuentes y constituyen menos del 5% de los casos, siendo la mayoría su desarrollo a partir de esta edad. Los casos familiares generalmente suelen tener un inicio más precoz, y los pacientes que desarrollan la enfermedad a partir de los 65 años tienen un componente esporádico, no familiar.


Determinadas mutaciones en genes se asocian a Alzheimer familiar. Genes PSEN1 , PSEN2, y APP se asocian a este riesgo , además con un patrón autosómico dominante. Estas mutaciones se asocian más a enfermedad de Alzheimer de inicio a edades más tempranas a 65 años, y no tanto a las tardías a esta edad. Si no se han desarrollado síntomas de enfermedad hasta los 65 años de edad, entonces estas pruebas genéticas no estarían recomendadas.


También, el estudio del genotipo de la ApoE , una lipoproteína sanguínea, nos puede ayudar a determinar la probabilidad de que una demencia se asocie a enfermedad de Alzheimer de inicio tardío ( >65 años) una vez se ha descartado otras causas de demencia.


Heredamos de nuestros padres dos alelos e2,e3 y e4. Así, nuestro fenotipo puede ser ApoE 2/2, Apo E 3/3, Apo E 4/4, o diferentes combinaciones como ApoE 2/3, Apo E 3/4, etc.. Cuando heredamos dos copias iguales decimos que somos homocigóticos para ese gen. Hay enfermedades y el riesgo aumenta cuando las copias son iguales, homocigóticas. En otras ocasiones si sólo tenemos una copia el riesgo es menor o no se desarrolla la enfermedad, estamos hablando de genes heterocigotos.


Pues bien, se ha relacionado mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer cuando tenemos dos copias e4; es decir Apo E 4/4. Pero debemos tener en cuenta, que esta composición genética es un marcador de riesgo, no significa que si tenemos esta combinación tengamos que desarrollar obligatoriamente la enfermedad, así como su ausencia tampoco la descarta. Personas con síntomas compatibles con enfermedad de Alzheimer de inicio tardío y con una o más copias e4 de ApoE tienen mayor probabilidad de padecer la enfermedad.


Sin embargo, esta prueba no es diagnóstica ,ya que muchas personas con alelos del tipo e4 no desarrollará nunca enfermedad y otras con la enfermedad pueden no tener alelos e4.


Sólo aproximadamente un 60% con enfermedad de Alzheimer de inicio tardío tendrá los alelos e4 de la ApoE. Y viceversa, un 40% de las personas que desarrolla enfermedad de Alzheimer de presentación tardía tiene un resultado negativo para el estudio de los alelos e4 de la ApoE.


En resumen, si existe una historia familiar de enfermedad de Alzheimer, puede ser necesario valorar diferentes aspectos y estudios, y en algunos ocasiones realizar un consejo genético para evaluar el riesgo concreto en cada caso.



Referencias


Neu, S. et. al. (1 Octubre 2017). Apolipoprotein E Genotype and Sex Risk Factors for Alzheimer Disease: A Meta-analysis. JAMA Neurol. 2017 Oct 1;74(10):1178-1189.

D. Campion, C. Dumanchin, D. Hannequin, B. Dubois, S. Belliard, M. Puel, et al. Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. Am J Hum Genet, 65 (1999), pp. 664-670

Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database. Disponible en: http://www.molgen.ua.ac.be/admutacions/

(© 2016). Genetic Testing. Alzheimer's association. Disponible online en https://www.alz.org/media/homeoffice/downloads/genetic_testing.pdf. Accedido en Mayo 2019.

Berkowitz, d. et. al. (15 Octubre 2018). Clinical Application of APOE in Alzheimer's Prevention: A Precision Medicine Approach. J Prev Alzheimers Dis. 2018; 5(4): 245–252.

(© 2018). Earlier Diagnosis. Alzheimer's association. Disponible online en https://www.alz.org/alzheimers-dementia/research_progress/earlier-diagnosis. Accedido en Mayo 2019.

Liao, F. (Febrero 2017). Apolipoprotein E metabolism and functions in brain and its role in Alzheimer's disease. Curr Opin Lipidol. 2017 Feb;28(1):60-6.






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