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Instituto de Neurobiología Funcional
Dr JA Cruz Velarde
Psicobiología Clínica
Depresión Ansiedad
Alteraciones conducta
Estrés
Los procesos bioquímicos que pueden aparecer en problemas psicológicos como la depresión, ansiedad, TEPT (Trastorno Estrés Postraumático) pueden incluir déficit de la neurotransmisión de monoaminas y disminución del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y se ha destacado también un importante componente inflamatorio.
Con este enfoque hemos podido conseguir disminuir dosis de psicofármacos e incluso su eliminación de muchos pacientes.
La mayoría de las personas que consultan a sus médicos por trastornos del estado de ánimo o ansiedad reciben medicamentos psicótropos con antidepresivos y ansiolíticos.
Desafortunadamente la efectividad de estos fármacos no supera el 30% en muchas ocasiones y además están sujetos a efectos secundarios.
Los antidepresivos recetados pueden causar ansiedad, adicción, tendencias suicidas, temblores o espasmos musculares involuntarios y problemas cognitivos de atención o memoria.
Esto puede explicar por qué los pacientes a menudo cambian de un medicamento antidepresivo o ansiolítico a otro con la esperanza de sentirse mejor.
El uso de benzodiazepinas para la ansiedad se asocian con numerosos efectos secundarios no deseados, como falta de sueño, convulsiones, manía, depresión, suicidio, zumbidos en los oídos, amnesia, mareos, ansiedad , desorientación, presión arterial baja, náuseas, retención de líquidos, temblores, disfunción sexual (disminución del deseo y el rendimiento), debilidad, somnolencia y dolores de cabeza.
Cómo el estrés genera cambios bioquímicos en el cerebro?
Las respuestas inducidas por el estrés genera un aumento de la inflamación en el cerebro.
Las citoquinas son moléculas de señalización sintetizadas y secretadas por múltiples tipos de células, incluyendo las células inmunes periféricas (por ejemplo, macrófagos, linfocitos), células endoteliales vasculares y microglia del sistema nervioso central (SNC), astrocitos y neuronas. El estrés aumenta la síntesis y liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y vasopresina arginina en el núcleo paraventricular del hipotálamo. El CRH estimula al SNS a producir catecolaminas, incluyendo norepinefrina que conduce a una serie de síntomas de hiperexcitación. Este aumento de la liberación de norepinefrina puede inducir la producción de citoquinas proinflamatorias, tales como IL 1 e IL 6.
Y si la inflamación está fuera del cerebro?
Estudios en los últimos años, indican que el cerebro y el sistema inmunológico se comunican , tanto en la enfermedad como en la salud. De hecho, ahora es bien sabido que las citoquinas proinflamatorias periféricas pueden afectar al cerebro a través de varios mecanismos, incluyendo el transporte activo a través de la barrera cerebral hematoencefálica(BHE), a través de las regiones con fugas en el BHE o a través de la activación de las vías neurales, como el nervio vagal. Por lo tanto, la inflamación en la periferia, así como en el SNC puede contribuir a la neuroinflamación a través de la activación de microglia y astrocitos . En particular, las citoquinas inflamatorias IL 6, TNF α, e IL 1β influyen en el cerebro a nivel morfológico, funcional y cognitivo, afectando la neurogénesis, la plasticidad sináptica, y la memoria.
Otro mecanismo que ha atraído considerable interés es la capacidad de citoquinas proinflamatorias para aumentar la actividad de la indoleamina 2,3 dioxigenasa, que provoca una disminución de las concentraciones de triptófano y un aumento de la producción de kynurenina. La kynurenina, a su vez, se convierte en varios metabolitos, incluidos el ácido quinolínico y el ácido quinurénico, que posteriormente activan e inhiben la neurotransmisión del NMDA, respectivamente. En un estado proinflamatorio, hay un cambio hacia una producción relativamente mayor de ácido quinolínico que el ácido quinurenico, contribuyendo así a la hiperestimulación del receptor NMDA y secundariamente neurotoxicidad.
Inflammation and post‐traumatic stress disorder.Psychiatry and Clinical Neurosciencies Hiroaki Hori MD, PhD Yoshiharu Kim MD, PhD 17 January 2019

Psicobiología Clínica
Depresión Ansiedad
Alteraciones conducta
Estrés
Los procesos bioquímicos que pueden aparecer en problemas psicológicos como la depresión, ansiedad, TEPT (Trastorno Estrés Postraumático) pueden incluir déficit de la neurotransmisión de monoaminas y disminución del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y se ha destacado también un importante componente inflamatorio.
Con este enfoque hemos podido conseguir disminuir dosis de psicofármacos e incluso su eliminación de muchos pacientes.
La mayoría de las personas que consultan a sus médicos por trastornos del estado de ánimo o ansiedad reciben medicamentos psicótropos con antidepresivos y ansiolíticos.
Desafortunadamente la efectividad de estos fármacos no supera el 30% en muchas ocasiones y además están sujetos a efectos secundarios.
Los antidepresivos recetados pueden causar ansiedad, adicción, tendencias suicidas, temblores o espasmos musculares involuntarios y problemas cognitivos de atención o memoria.
Esto puede explicar por qué los pacientes a menudo cambian de un medicamento antidepresivo o ansiolítico a otro con la esperanza de sentirse mejor.
El uso de benzodiazepinas para la ansiedad se asocian con numerosos efectos secundarios no deseados, como falta de sueño, convulsiones, manía, depresión, suicidio, zumbidos en los oídos, amnesia, mareos, ansiedad , desorientación, presión arterial baja, náuseas, retención de líquidos, temblores, disfunción sexual (disminución del deseo y el rendimiento), debilidad, somnolencia y dolores de cabeza.
Cómo el estrés genera cambios bioquímicos en el cerebro?
Las respuestas inducidas por el estrés genera un aumento de la inflamación en el cerebro.
Las citoquinas son moléculas de señalización sintetizadas y secretadas por múltiples tipos de células, incluyendo las células inmunes periféricas (por ejemplo, macrófagos, linfocitos), células endoteliales vasculares y microglia del sistema nervioso central (SNC), astrocitos y neuronas. El estrés aumenta la síntesis y liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y vasopresina arginina en el núcleo paraventricular del hipotálamo. El CRH estimula al SNS a producir catecolaminas, incluyendo norepinefrina que conduce a una serie de síntomas de hiperexcitación. Este aumento de la liberación de norepinefrina puede inducir la producción de citoquinas proinflamatorias, tales como IL 1 e IL 6.
Y si la inflamación está fuera del cerebro?
Estudios en los últimos años, indican que el cerebro y el sistema inmunológico se comunican , tanto en la enfermedad como en la salud. De hecho, ahora es bien sabido que las citoquinas proinflamatorias periféricas pueden afectar al cerebro a través de varios mecanismos, incluyendo el transporte activo a través de la barrera cerebral hematoencefálica(BHE), a través de las regiones con fugas en el BHE o a través de la activación de las vías neurales, como el nervio vagal. Por lo tanto, la inflamación en la periferia, así como en el SNC puede contribuir a la neuroinflamación a través de la activación de microglia y astrocitos . En particular, las citoquinas inflamatorias IL 6, TNF α, e IL 1β influyen en el cerebro a nivel morfológico, funcional y cognitivo, afectando la neurogénesis, la plasticidad sináptica, y la memoria.
Otro mecanismo que ha atraído considerable interés es la capacidad de citoquinas proinflamatorias para aumentar la actividad de la indoleamina 2,3 dioxigenasa, que provoca una disminución de las concentraciones de triptófano y un aumento de la producción de kynurenina. La kynurenina, a su vez, se convierte en varios metabolitos, incluidos el ácido quinolínico y el ácido quinurénico, que posteriormente activan e inhiben la neurotransmisión del NMDA, respectivamente. En un estado proinflamatorio, hay un cambio hacia una producción relativamente mayor de ácido quinolínico que el ácido quinurenico, contribuyendo así a la hiperestimulación del receptor NMDA y secundariamente neurotoxicidad.
Inflammation and post‐traumatic stress disorder.Psychiatry and Clinical Neurosciencies Hiroaki Hori MD, PhD Yoshiharu Kim MD, PhD 17 January 2019
Psicología y Neurometabolismo
Nutrición Ortomolecular
Vitaminas, oligoelementos y proteínas son esenciales para el buen funcionamiento celular. Ciertas deficiencias en estos componentes pueden influir en la fisiología de muchas funciones celulares y órganos, entre ellos el cerebro. Unos óptimos niveles sanguíneos de vitaminas, minerales y oligoelementos no garantizan que su concentración a nivel intracelular, en este caso neuronal, sean las adecuadas en función de su demanda energética. Así, en situaciones de estrés mantenido, dificultades cognitivas, desadaptación emocional, pueden necesitarse un aporte personalizado a una demanda nutricional y metabólica acorde. Es necesario un estudio para evaluar también factores epigenéticos, es decir como la carga genética determina cuales son los suplementos óptimos para cada paciente en cada momento. Cada paciente es único y sus requerimientos metabólicos también. De tal forma que lo que es beneficioso para un paciente , puede no ser efectivo en otro o contraproducente, en función de sus polimorfismo genéticos.
Metabolismo hormonal: Tiroides y Cortisol-DHEA
El metabolismo tiroideo influye en el estado energético y emocional. Resistencia a hormona tiroidea, alteraciones conversión T3, conversión rT3 . Existen deficiencias nutricionales como la falta de Zinc, Selenio, y hierro, que al ser tratadas, el paciente convierte de manera correcta T3. También existen medicamentos que impiden la conversión, y que al ser retirados o sustituidos permiten que la T3 libre se produzca espontáneamente. El estrés es la respuesta fisiológica normal a estímulos que amenazan o desafían a nuestro organismo. Todos estos procesos están autorregulados de forma muy precisa por ejes hormonales donde interviene cortisol y DHEA con un biorritmo circadiano.
El estrés también tiene efectos importantes sobre el hipocampo mediante intermediarios como los esteroides adrenales y los aminoácidos excitatorios. Se han encontrado receptores para esteroides adrenales en neuronas hipocampales.
Se ha investigado cómo las hormonas del estrés, bajo condiciones crónicas, modulan el sistema hipocampal en términos de morfología y neuroquímica, y determinan qué consecuencias de estos cambios morfológicos y/o químicos se expresan en los procesos del aprendizaje y la memoria.
Respecto a la condición del estrés crónico, se ha demostrado que en situaciones prolongadas, la elevación de los corticoesteroides, que el mismo produce, puede causar daños selectivos en las neuronas piramidales de la región CA3 del hipocampo. En las situaciones más extremas, el estrés crónico resulta en pérdida importante de neuronas de la región CA3, como así también de daño neuronal, mediante atrofia dendrítica de las neuronas de la región CA3, que puede ocurrir bajo severas condiciones. Esta atrofia dendrítica ha sido demostrada en situaciones de estrés que perduran durante 21 días.
Neurotóxicos y Mineralograma
El plomo (Pb2 +) es un tóxico para metales pesados y ambiental ampliamente distribuido, y la sobreexposición al plomo debido a la contaminación o accidente puede afectar la función del sistema nervioso, especialmente las habilidades de aprendizaje y memoria del cerebro.
Varios estudios han indicado que la exposición al plomo puede interferir con la señalización del calcio, suprimir la neurogénesis y diferenciación neuronal, inhibir la formación de potenciación a largo plazo (LTP) e influir en la secreción de neurotransmisores.
El plomo también se puede unir a enzimas metabólicas clave como piruvato quinasa, inducir especies reactivas de oxígeno (ROS), impedir del suministro de energía a las neuronas, y causa apoptosis neuronal.
Además, estudios recientes han demostrado una participación crucial de células microgliales y astrogliales en la lesión neuroinflamatoria inducida por la exposición al plomo y otros tóxicos.
Hoy en día, tenemos en nuestro cuerpo entre 400 y 700 veces más cantidad de metales pesados, radicales libres y toxinas que la generación que vivió hace 40 años. Valoramos elementos tóxicos para el organismo como mercurio, aluminio, plomo etc. Estos elementos dentro del organismo de los humanos puede interferir en el balance esencial de nutrientes y formación de componentes indispensables en el sistema nervioso y metabólico .Los niveles plasmáticos de determinados minerales y oligoelementos no reflejan la concentración celular real en los tejidos . Mediante estudio en cabello analizamos nivel nutricional celular y tóxico.
Acidos grasos /Intolerancia alimentarias / Histamina
Estudio ácidos grasos en eritrocitos como forma indirecta de evaluar su concentración en membranas neuronales. Estudio IgG 200 alimentos para detectar intolerancias alimentarias en contexto de disbiosis intestinal, Estudio histamina orina 24h y estudios actividad enzima DAO, enzima encargada del metabolismo de la histamina, cuyo metabolismo participa en procesos comportamentales, de conducta, atención y neuroinflamatorios.
Aminoacidograma
El test Aminoacidograma permite analizar los 20 aminoácidos esenciales y no esenciales, así como otros 17 tipos de aminoácidos y compuestos relacionados, con el fin de detectar posibles carencias/aumento de los mismos.
La prueba nos permite detectar situaciones de:
depresión por déficit de triptófano, metionina y/o fenilalanina
ansiedad por niveles elevados de cisteína, tirosina
estrés por déficit de aspartato, glutamato, fosfoetanolamina, fosfoserina y taurina
alteraciones en la memoria por déficit de glutamato, fosfoetanolamina y fosfoserina
Neuroinflamación
Detrás de diferentes enfermedades y síndromes neurológicos aparece un estado crónico larvado, subclínico, tanto a nivel general corporal como más específico a nivel cerebral, denominado neuroinflamación, que provoca alteraciones funcionales y pérdida neuronal. Anormalidades en el sistema de respuesta inflamatoria (IRS, por sus siglas en Ingles "Inflamatory Response System" producirían una alteración de las citoquinas proinflamatorias , así como alteraciones en subpoblaciones linfocitarias con fenómenos de autoinmunidad. Esto puede repercutir en la mielinización de las neuronas y su capacidad de conectividad funcional, así como en la pérdida neuronal acelerada, repercutiendo en la ya limitada capacidad de neuroplasticidad cerebral.
Anormalidades de respuesta inflamatoria general a nivel extracerebral, por focos de inflamación crónica en otras partes del cuerpo también afectan a nivel cerebral y aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, trasladando al cerebro la respuesta inflamatoria crónica mediante citoquinas inflamatorias . Estos focos de inflamación crónica a menudo son larvados, sin síntomas que los alerten, pero permanecen activos de forma crónica, y no siempre dan síntomas locales o generales, y deben ser identificados mediante una búsqueda activa de los mismos.
La neuroinflamación es una importante característica de muchas enfermedades psicológicas ,trastornos de personalidad, conducta y estados emocionales como depresión, ansiedad, trastornos de personalidad y Trastorno Estrés Postraumático(TEPT), de tal forma que puede repercutir en la respuesta a tratamientos farmacológicos así como a resistencia a los mismos y su cronicidad.
Microbiota y disbiosis intestinal
Numerosos estudios indican que los probióticos tienen efectos antiinflamatorios.
La modulación inmune-inflamatoria puede mediar los efectos antidepresivos y psicológicos de los probióticos.
Durante la última década, ha habido un renovado interés en la relación entre los trastornos cerebrales, la flora intestinal y los posibles efectos beneficiosos de los probióticos. La evidencia en estudios sugiere que la modificación de la composición de la microbiota intestinal a través de la suplementación con probióticos puede ser una opción de tratamiento adyuvante viable para individuos con trastorno depresivo ,ansiedad, TEPT entre otros.
Ahora bien, debemos estudiar el perfil de la microbiota del paciente; No vale cualquier probiótico. Existe microflora inmunomoduladora, proteolítica, protectora de membrana. Debemos conocer que tipo de microflora es deficiente y cuál no, para poder suplementarla con probióticos específicos, si no podemos suplementar con probióticos y pueden alterar la equilibrio entre las diferentes especies y no lograr el objetivo clínico deseado. Es necesario hacer un estudio funcional de la flora intestinal para aportar el probiótico con las cepas adecuadas para cada paciente.
Estudios neurotransmisores
La depresión no constituye una entidad clínica homogénea, y también esto se observa también en el plano neuroquímico. Existen en la actualidad antidepresivo inhibidores selectivos de la receptación de dopamina, que pueden ser muy interesantes para determinados tipo de depresión denominadas "hipodopaminérgicas".
Bajos niveles de HVA urinario, podría reflejar una menor disponibilidad de dopamina cerebral y niveles elevados un hipertono dopaminérgico del mismo origen.
Existen estudios que identifican ciertos patrones clinicos de depresión con valores de HVA urinario, de tal forma que nos pueden ayudar a establecer mejora la utilidad de determinados fármacos antidepresivos.
Dieta y Metabolismo Cerebral
El cerebro es uno de los órganos con mayor dependencia energética con altos niveles de metabolismo.
Necesita unos mínimos estructurales y funcionales que deben ser aportados por la dieta: glúcidos, lípidos, aminoácidos, vitaminas y minerales. La dieta actúa tanto como preventivos como una herramienta más terapéutica en distintas patologías, síntomas y enfermedades que afectan a las neuronas. Cambios estratégicos en qué se come, cuánto, cuándo, con qué se combina, cómo se cocina influye en la carga energética y los resultados. De tal forma que la alimentación puede sanarlos o enfermarnos.
La dieta deber ser personalizada y estudiada para cada paciente, pues lo que puede ser bueno para una persona, a otra persona puede afectarle Hay pacientes donde la fruta puede ser un problema, o los alimentos ricos en sulfuros, las lectinas de ciertos alimentos en pacientes con problemas inflamatorios.
Es necesario estructurar la dieta en base a un conocimiento de su efecto en los procesos metabólicos y necesidades neuronales y estudios para conocer ciertos aspectos metabólicos de la persona.
Farmacogenética y Medicina personalizada
En el tratamiento de diferentes alteraciones emocionales y conductuales se utilizan una gran variedad de medicamentos. Pero a pesar de los avances en el tratamiento farmacológico y de nuevos preparados , muchos pacientes no obtiene resultados clínicos por falta de efectividad , o bien padecen efectos adversos. Esta respuesta no adecuada puede deberse a causas genéticas, pues la genética puede modular la respuesta personal a los medicamentos.
La farmacogenética nos permite estudiar cómo las diferencias genéticas entre individuos influyen en la distinta respuesta a los fármacos. Podemos estudiar la efectividad, la toxicidad y la dosis más adecuada para cada paciente, de los fármacos utilizados de manera habitual en el tratamiento de la ansiedad, la depresión, las psicosis, trastornos obsesivos entre otros.
Estas pruebas representan un avance importante en el tratamiento personalizado de este tipo de trastornos, y nos permite prescribir el tratamiento más adecuado y con mejor perfil farmacogenético minimizar efectos secundarios, y optimizar la dosis terapéutica de forma más individualizada para cada paciente.
En la actualidad no sólo se estudia la relación entre información genética y respuesta a fármacos, sino también se está estudiando las intervenciones no farmacológicas, como la psicoterapia o neurofeedback, de tal forma que estudiando determinados polimorfismos genéticos en los pacientes podríamos conocer su posible respuesta a estas terapias , e incluso más lejos, estudiar posibles cambios en el genoma con estas terapias que a su vez modificarían el metabolismo de ciertos neurotransmisores. Sería el equivalente a lo que ya se ha demostrado con la nutrición: La denominada nutrigenómica, pero en este caso denominada psicogenómica.
Un ejemplo en el caso de los tratamientos para la depresión, ansiedad y trastorno obsesivo compulsivo.
Los fármacos antidepresivos Inhibidores de recaptación serotonina selectivos (ISRS) son una opción de tratamiento de primera línea para la depresión, ansiedad y también en el trastorno obsesivo-compulsivo.
Aunque las propiedades farmacocinéticas varían entre esta clase de fármacos, todos los ISRS aumentan selectivamente la actividad serotoninérgica al disminuir la recaptación presináptica de serotonina.
Los eventos adversos graves, como las arritmias causadas por la prolongación del intervalo QT, se han asociado con los ISRS, particularmente para las personas a las que se les prescribe citalopram que son metabolizadores lentos del CYP2C19.
Los pacientes pueden estar predispuestos a resultados terapéuticos deficientes debido a los polimorfismos CYP2D6 o CYP2C19 que alteran la biotransformación de los ISRS. La paroxetina y la fluvoxamina son ampliamente metabolizadas por CYP2D6 a compuestos con poca actividad farmacológica hacia la inhibición de la recaptación de serotonina.Las variaciones en la actividad de CYP2D6 pueden resultar en una exposición menor o mayor a estos fármacos.
Citalopram y escitalopram son ampliamente metabolizados por CYP2C19. La sertralina es metabolizada por CYP2D6, CYP2C19 y otras enzimas polimórficas del citocromo P450, con datos farmacocinéticos que sugieren que CYP2C19 es la principal vía metabólica. Debido a que citalopram, escitalopram y sertralina son ampliamente catalizados por CYP2C19, las variaciones en la actividad de CYP2C19 pueden resultar en una exposición alterada al fármaco.
Para aquellos pacientes diagnosticados con trastorno depresivo mayor, aproximadamente el 50% fracasará en la terapia inicial con ISRS.
La utilización de la farmacogenética para guiar la terapia con ISRS podría mejorar potencialmente la respuesta al tratamiento y disminuir la aparición de eventos adversos.
Tratamientos no farmacológicos
Así por ejemplo, los trastornos depresivos se encuentran entre las enfermedades más discapacitantes experimentadas en todo el mundo, y su incidencia ha aumentado significativamente en las últimas décadas debido a múltiples factores ambientales, sociales y biológicos. La búsqueda de nuevas alternativas farmacológicas para tratar la depresión es una prioridad.
En la investigación tenemos datos y estudios sobre determinadas herramientas no farmacológicas que nos pueden ayudar y asistir en el tratamiento de estos pacientes como le estimulación magnética transcraneal.
También determinados suplementos nutraceúticos con propiedades prometedoras similares a las de los antidepresivos a través de varios mecanismos de acción incluido el cruce de la barrera hematoencefálica y la participación del sistema serotoninérgico y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).
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